呼吸道合胞病毒是个什么鬼？你们听过吗？

好医师导语

呼吸道合胞病毒（RSV）是婴儿下呼吸道感染的最常见原因，多见于新生儿和6 个月以内的婴儿。尽管RSV感染后症状一般较轻，但是RSV感染是婴儿死亡的主要原因之一，严重影响婴幼儿生活质量，增加医疗负担。预防健康婴儿免受RSV感染是临床亟待解决的需求。

1.  什么是RSV?

RSV，是英文respiratorysyncytial virus 的简写，中文名呼吸道合胞病毒。

RSV是1956年从黑猩猩呼吸道分离出来的，在细胞培养的过程中，可以导致相邻的细胞融合，细胞病变形成类似合胞体的结构而被称为呼吸道合胞病毒。而且分为三个种，人呼吸道合胞病毒、牛呼吸道合胞病毒和鼠呼吸道合胞病毒。

2.感染RSV有什么症状？

RSV感染呈全球广泛流行，其流行受地理位置、温度和湿度等因素影响。

• 在北半球国家和地区，RSV的流行存在明显的流行季，主要集中于11月至次年２月的冬季和早春季节 ；

• 在热带和亚热带，RSV在潮湿的雨季感染率出现明显增高，这不深圳就是这几天又潮又热的时候发病暴增。

这个病毒神出鬼没，临床症状多种多样，可能为轻微的上呼吸道感染症状或者中耳炎，也可能表现为严重的下呼吸道感染，在一些高危的孩子如早产儿中，可引起重症感染，甚至可以累及呼吸系统以外的脏器。

儿童早期RSV感染大部分局限于上呼吸道，临床表现为上呼吸道刺激症状，如鼻塞、流涕、咳嗽和声音嘶哑等。

感染患儿可以发展为下呼吸道感染，主要表现为毛细支气管炎或肺炎。多见于婴儿及＜２岁儿童，毛细支气管炎患儿病初通常存在２-４ｄ的上呼吸道感染症状，如发热、鼻塞和流涕；之后很快出现下呼吸道症状，出现咳嗽、喘息；进一步加重出现呼吸急促、呼吸费力（呼吸做功增加）和喂养困难等；部分婴儿临床过程表现为肺炎，出现呼吸困难、喂养困难、精神萎靡等。

3.感染了RSV怎么办？

作为一种普通病毒感染，一般不需要特殊治疗。

对于急性期的宝宝，应该动态观察并且评估病情变化，保持呼吸道通畅。若娃能正常进食，可以继续经口喂养，如出现呼吸急促、呼吸困难、进食后呛奶易引起误吸等情况，就可以给予鼻胃管营养摄入等，具体可咨询呼吸专科医生。

药物预防方面，帕利珠单抗是针对RSV的特异性抗体，但尚未在国内临床应用。同时我们目前针对它也还没有可用的疫苗。

值得庆幸的是，大多数RSV感染的患儿能完全康复，不遗留后遗症。但婴儿期RSV感染的患儿出现哮喘的概率约是健康婴儿的4倍。

4.RSV感染的治疗药物及注意事项

     呼吸道合胞病毒（RSV）感染治疗药物主要有抗病毒药物、支气管舒张剂、糖皮质激素、高渗盐水（雾化吸入）、白三烯受体拮抗剂、抗菌药物等，人源化特异性抗体帕利珠单抗可用于RSV的预防，其他新型RSV感染防治药物抗体类和融合抑制剂类药物正在临床试验阶段。

分类	药物	注意事项
抗病毒药物	干扰素：干扰素α-1b、干扰素α-2b	①对RSV感染引起的下呼吸道感染，在抗感染、平喘、吸氧、补液等常规基础治疗上，可试用重组人α-干扰素进行抗病毒治疗。疗程5-7d。 ②不良反应包括流感样症状如低度发热、寒战、头痛、疲劳、乏力等，大部分可耐受；轻度骨髓抑制，表现为粒细胞及血小板计数减少，停药可自行恢复；神经精神系统症状，如焦虑、抑郁、兴奋、精神病等；诱发自身免疫性疾病，如皮肤黏膜病变、甲状腺功能异常（甲减或甲亢）、糖尿病；其他如诱发间质性肺病、刺激性咳嗽、视网膜病变、心律失常、心肌梗死、心肌病、体重减轻、腹泻、轻至中度脱发、肌痛、关节痛、食欲不振、耳鸣、荨麻疹、肾功能异常等；有致死性肝毒性报道，及致慢性乙肝、丙肝恶化。雾化吸入给药可刺激鼻、咽、胃肠道而出现恶心、呕吐、口腔炎症等反应。 ③药物相互作用：与茶碱类药物合用可致茶碱中毒（恶心、呕吐、便秘、癫痫发作等），联用时建议监测茶碱血药浓度；与抗癫痫药物、红霉素、米诺环素、抗结核药物等对肝功能有影响的药物合用，有潜在的肝中毒风险；不可与齐多夫定合用；不可与糜蛋白酶、乙酰半胱氨酸及异丙托溴铵同时雾化。 ④禁用于未控制的自身免疫性疾病者、严重心脏疾病者、失代偿性肝病者、肾功能不全者、骨髓功能不正常者、癫痫及中枢神经系统功能损伤者。
利巴韦林	①不推荐常规使用，目前尚无足够的证据证实利巴韦林在RSV感染中的有效性。 ②一般不良反应有恶心、呕吐、食欲减退、轻度腹泻、便秘、贫血、疲倦、乏力、头痛、失眠、肌肉痛、关节痛、味觉异常等；最主要的毒性是溶血性贫血，最初1-2周内出现血红蛋白、红细胞及白细胞下降，通常在1-2g或更高的剂量才可出现；长期或大剂量可致心脏损害、肝功能损害、电解质紊乱与中枢神经系统毒性；有呼吸道疾病患者（慢阻肺或哮喘）大量用药可致呼吸困难、胸痛等。 ③药物相互作用：与干扰素联用会致贫血发生率增加；严禁与拉夫米定、去羟肌苷联用，可致线粒体中毒；与齐多夫定、司他夫定、扎西他滨等核酸逆转录酶抑制剂联用，可使后者疗效降低，并引起乳酸酸中毒。 ④自身免疫性肝炎者禁用；活动性结核者不宜使用；有精神病史或精神病者不宜使用；严重肝损伤或失代偿性肝硬化者慎用；严重贫血者慎用；地中海贫血、镰刀细胞性贫血者不推荐使用；肌酐清除率<50ml/min者不推荐使用；有心脏病史或显著心脏病症状、胰腺炎或有胰腺炎症状者不推荐使用。
支气管舒张剂	β2受体激动剂：沙丁胺醇、特布他林等；抗胆碱药物：异丙托溴铵等	①支气管舒张剂如β2受体激动剂单独或联合抗胆碱药物雾化用于RSV感染后引起的喘息者，其疗效尚不明确。RSV感染伴喘息症状者，可试用支气管舒张剂，若用药后临床症状缓解，可继续使用，若无改善考虑停用。其中β2受体激动剂特布他林对β2受体选择性较沙丁胺醇更强，心血管方面的不良反应较沙丁胺醇更少，肥大细胞膜稳定作用大于沙丁胺醇。 ②RSV感染已引起呼吸衰竭需呼吸机辅助通气的重症者，支气管舒张剂还可能增加心动过速等风险，需慎用。
糖皮质激素	布地奈德等	不推荐常规使用全身糖皮质激素。有过敏体质或过敏性疾病家族病史的喘息者，可试用雾化吸入糖皮质激素联合支气管舒张剂，可抑制气道炎症、改善通气及缓解喘息症状。
高渗盐水（雾化吸入）	3%高渗盐水	①3%高渗盐水雾化吸入用于RSV引起的下呼吸道感染，其疗效尚有争议，不推荐作为常规用药。RSV感染后致严重喘憋者，其他治疗效果不佳，且住院超过3d时，可考虑使用。 ②雾化时间少于20min，若用药48-72h临床症状不缓解、加重或有刺激性呛咳，需立即停用，并注意吸痰，保持气道通畅。
白三烯受体拮抗剂	孟鲁司特等	①不推荐作为常规用药。RSV感染后出现反复喘息者可试用，以预防喘息发作，其有效性尚需进一步验证。 ②不良反应罕见神经精神事件，如焦虑、睡眠障碍（如噩梦、失眠）、易怒、言语障碍（结巴）、幻觉、攻击行为、强迫症、多动、烦躁不安、注意力与记忆障碍、抑郁、过度兴奋、自杀想法和自杀行为等。
抗菌药物	①考虑继发细菌感染，或重症者有细菌感染高危因素时，可使用。 ②不推荐作为常规用药，也不建议预防性用药。
帕利珠单抗	①帕利珠单抗是可用于RSV预防的人源化特异性抗体。患有显著血流动力学异常心脏疾病及慢性肺疾病的早产儿（胎龄＜32周，在新生儿期使用过体积分数超过210ml/L氧气），RSV感染高发季节开始，１岁内可给予帕利珠单抗预防，在当地RSV流行前1个月开始，最多连用5个月。 ②不推荐胎龄＜29周的早产儿使用，除非患有先天性心脏病及慢性肺疾病。不推荐预防医院获得性RSV感染。

5.如何预防RSV?

虽然RSV不属于法定传染病但具有一定传染性，所以儿童生病期间建议在家休息，保持规律生活习惯，做好卫生防护。

洗手和接触防护是预防传播的重要措施。

就现有的研究显示，RSV主要通过鼻咽粘膜或眼粘膜接触含病毒的分泌物或污染物传播，直接接触是最常见的传播途径，但飞沫和气溶胶也可引起传播。要知道，RSV可以在手和污物上存活数小时。

对于幼儿，我们建议母乳喂养至少6个月。

在RSV流行季节，少带娃去人群聚集的环境，在任何场所均应洗手（用肥皂洗手或含酒精的溶液洗手），尤其家有二胎时，当兄弟姐妹有呼吸道感染时，更应该加强洗手。同时，我们应该告诉宝宝养成良好的咳嗽卫生习惯，咳嗽时掩盖口鼻。

在医院，与患儿直接接触的人员均应在接触患儿前后消毒双手，如果无法使用乙醇类消毒剂，应用肥皂和水勤洗手，并使用个人防护用品。推荐将患儿隔离于单人病房或与其他RSV感染患儿一起隔离于同一病房；在疾病暴发期间，应尽量避免照顾RSV感染患儿的医护人员同时照顾非感染患儿。

6.感染RSV后可以获得终生免疫吗？

呼吸道合胞病毒（RSV）自然感染产生的免疫不充分，不能产生持久免疫力，因此，同一个流行季节，不同亚型的RSV可引起再次感染，即使发生多次RSV自然感染也不能诱导产生终身的免疫保护。

特别提醒：①有家族过敏背景（父母亲有哮喘、过敏性鼻炎）②患儿本身有鸡蛋牛奶过敏、严重湿疹、血嗜酸粒细胞明显增高③生活环境拥挤、不通风、被动吸烟等情况下，RSV肺炎恢复期的孩子因再次呼吸道感染、或者接触粉尘、毛绒等情况下容易反复咳喘，部分甚至会发展成为哮喘。所以，有过敏背景、有高危因素的RSV肺炎孩子需要长期呼吸专科追踪。

为更好的了解RSV附：

2020年7月30日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了一项探索预防RSV感染的单克隆抗体nirsevimab临床试验。

该研究显示，与安慰剂相比，健康早产儿单次注射nirsevimab在整个RSV流行季减少了需要就医的RSV相关下呼吸道感染和住院例数。

呼吸道合胞病毒（RSV）是世界范围内引起5岁以下儿童急性下呼吸道感染（ALRTI）最重要的病毒病原[1]。RSV感染是造成婴幼儿病毒性呼吸道感染住院的首要因素，严重危害儿童健康，尤其是对早产儿、患有先天性心脏病或原发免疫缺陷的婴幼儿造成的疾病负担更重[2]。

2015年RSV全球流行病学监测网络的一项研究显示，全球约有3,310万例5岁以下儿童RSV感染ALRTI新发病例，其中320万患儿需要住院治疗，59,600例住院患儿死亡；在6个月以下的患儿中，住院140万例，其中27,300例患儿死亡；按世界银行收入区域划分评估疾病负担，所有死亡病例中，99%的患儿来自于发展中国家。RSV感染发病率最高的5个国家依次为印度、中国、尼日利亚、巴基斯坦和印度尼西亚，它们贡献了全球近一半的RSV-ALRTI疾病负担[3]。

目前，尚无RSV疫苗及有效的抗病毒药物用于RSV的治疗，只有一种可用于具有高危因素的早产儿RSV预防的人源化鼠单克隆抗体帕利珠单抗（palivizumab）[4]，因此探索有效的单克隆抗体预防婴儿RSV感染对减低RSV-ALRTI疾病负担具有重要意义。

2020年7月30日发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）的《单次注射nirsevimab预防早产儿呼吸道合胞病毒感染》的研究显示出单克隆抗体在预防婴儿RSV感染的令人鼓舞的新进展。nirsevimab是一种长半衰期重组人免疫球蛋白G1 κ单克隆抗体。该研究为随机双盲安慰剂对照全球多中心研究，在健康早产儿（出生时胎龄为29周0日至34周6日）中评估了nirsevimab对RSV相关下呼吸道感染的预防效果。入组婴儿分别在RSV流行季开始时接受nirsevimab（50 mg）或安慰剂单次肌内注射。

这项研究的主要结果如下：

（1）nirsevimab预防组能够显著减低RSV相关下呼吸道感染。在nirsevimab组，就医的RSV相关下呼吸道感染发生率（2.6% vs. 9.5%；P＜0.001）比安慰剂组低70.1%（95%置信区间[CI]，52.3～81.2）。

（2）nirsevimab预防组能够显著减低RSV下呼吸道感染相关住院。预防组住院发生率（0.8% vs. 4.1%；P＜0.001）比安慰剂组低78.4%（95% CI，51.9～90.3）。

（3）nirsevimab预防效果不受地域及RSV流行亚型影响。在给药后的整个150日期间，以及在不同地点和对于不同RSV亚型，均存在上述差异。

（4）nirsevimab能够降低全因呼吸道感染及全因呼吸道疾病住院。截至给药后150日，安慰剂组25.8%和nirsevimab组19.7%的参与者发生了就医的全因下呼吸道感染，nirsevimab组的发生率比安慰剂组低23.5%（95% CI，7.1～37.0）。类似地，在nirsevimab组中，全因呼吸道疾病住院的发生率低于安慰剂组（5.5% vs. 9.5%），即nirsevimab组的发生率比安慰剂组低42.5%（95% CI，16.3～60.5）。

（5）nirsevimab有减轻疾病严重程度作用。入住重症监护病房（5例参与者）或接受辅助通气（4例参与者）的所有参与者均属于安慰剂组。在发生了就医的RSV相关下呼吸道感染的参与者中，nirsevimab组（4例[16%]）吸氧的人数少于安慰剂组（15例[32.6%]）。

（6）两个试验组的不良事件相似，无显著的过敏反应。本研究显示与安慰剂相比，健康早产儿单次注射nirsevimab能够安全有效地在整个RSV流行季减少RSV相关下呼吸道感染和住院。

这是一个非常重要的研究，其重要意义有以下几点： 

第一，nirsevimab能够显著降低RSV-ALRTI疾病负担，在RSV流行季（通常为秋冬的5个月）前通过单次给药能够降低婴儿RSV下呼吸道感染的风险及其引起的住院，从而降低RSV的疾病负担，这对于发展中国家更为重要。对于有重症RSV下呼吸道感染高危因素的早产儿及患早产儿慢性肺疾病、先天性心脏病或免疫缺陷的幼儿风险防范作用尤大。由于肺炎是全球及中国5岁以下儿童感染性疾病第一位死亡原因[5,6]，而RSV是5岁以下住院下呼吸道感染的第一位病原[7,8]，所以对RSV疾病的预防将会对减低5岁以下儿童死亡率起到重要作用。

第二，nirsevimab能够显著提高对RSV预防的成本效益及依从性。RSV感染具有明显的季节特征，我国北方，日本及美国等温带地区，以冬春为流行季节；许多热带国家RSV的流行发生在最热月份和雨季。RSV的流行季节一般持续4～5个月。一个流行季节A/B组RSV共同流行，但以其中一组为主，A组多见[9,10]。

nirsevimab可有效中和RSV A和RSV B亚型，因此能够在RSV的不同亚型流行季提供同样的保护作用。nirsevimab的平均半衰期长达59.3±9.6日。第151日时，在接受nirsevimab的参与者中，97.9%的血清浓度高于目标值，即在长达五个月的时间中对RSV感染有保护作用。一个RSV流行季注射一次nirsevimab即可产生防护作用，而帕利珠单抗需要每月注射一次，共5次才能在RSV流行季产生持续防护作用[4]。所以nirsevimab显著减少了多次注射所带来的不便及痛苦，增加了患者依从性。 

第三，对婴儿RSV所致的一系列问题可能具有潜在意义，但需要进一步研究证实，包括：

1. nirsevimab是否能够减少RSV感染的反复喘息？

婴儿早期RSV感染的患儿出现反复喘息和哮喘的概率约是正常婴儿的4倍[11]。婴儿严重RSV感染后可能出现闭塞性细支气管炎（BO）[12]。早产、合并先天性心脏病或有唐氏综合征、免疫功能缺陷等情况的患儿，RSV感染后临床表现往往更重，出现呼吸系统后遗症的比例较高。常见的表现为持续喘息或哮喘、活动耐力下降等，这种肺功能的受损可以持续10年以上[13]。

2. 从生命全周期管理的角度出发，是否能够减少成年的慢性呼吸系统疾病？

有研究表明成人呼吸系统疾病有其儿童期起源。婴儿期RSV感染增加成人期的支气管哮喘，导致成人期肺功能降低，增加慢性阻塞性肺疾病的风险[14,15]。

另外，nirsevimab能否用于预防成人尤其是老年人重症呼吸道感染也值得探讨。有研究表明RSV是成人住院重症下呼吸道感染的常见病原，其死亡风险甚至高于流感[16]。 

总之，这项研究的结果对RSV疾病的预防将起到有重要前景的意义，需要开展更多的队列研究及前瞻性临床研究证实。

参考文献

1. Kyu HH, Pinho C, Wagner JA, et al. Global and national burden of diseases and injuries among children and adolescents between 1990 and 2013: findings from the Global Burden of Disease 2013 Study. JAMA Pediatr 2016;170:267-87.2. Stein RT, Bont LJ, Zar H, et al. Respiratory syncytial virus hospitalization and mortality: Systematic review and meta-analysis. Pediatr Pulmonol 2017;52:556-69.3. Scheltema NM, Gentile A, Lucion F, et al. Global respiratory syncytial virus-associated mortality in young children (RSV GOLD): a retrospective case series. Lancet Glob health 2017;5:e984-e91.4. American Academy of Pediatrics Committee on Infectious Diseases, American Academy of Pediatrics Bronchiolitis Guidelines Committee. Updated guidance for palivizumab prophylaxis among infants and young children at increased risk of hospitalization for respiratory syncytial virus infection. Pediatrics 2014;134:415-20.5. United Nations Children's Fund (UNICEF). Committing to child survival: a promise renewed-progress report 2015. September 2015 (https://www.unicef.org/publications/files/APR_2015_9_Sep_15.pdf).6. Department of maternal and child health of National Health Commission. Report on the development of maternal and child health in China (2019). May 2019 (http://www.nhc.gov.cn/fys/s7901/201905/bbd8e2134a7e47958c5c9ef032e1dfa2.shtml).7. Jain S, Williams DJ, Arnold SR, et al. Community-acquired pneumonia requiring hospitalization among U.S. children. N Engl J Med 2015;372:835-45.8. Xie ZD, Xiao Y, Liu CY, et al. Three years surveillance of viral etiology of acute lower respiratory tract infection in children from 2007 to 2010. Chin J Pediatr 2011;49:745-9.9. Yu J, Liu C, Xiao Y, et al. Respiratory syncytial virus seasonality, Beijing, China, 2007-2015. Emerg Infect Dis 2019;25:1127-35.10. Liu W, Chen D, Tan W, et al. Epidemiology and clinical presentations of respiratory syncytial virus subgroups A and B detected with multiplex real-time PCR. PLoS One 2016;11:e0165108.11. Régnier SA, Huels J. Association between respiratory syncytial virus hospitalizations in infants and respiratory sequelae: systematic review and meta-analysis. Pediatr Infect Dis J 2013;32:820-6.12. Yanagisawa J, Shiraishi T, Okamatsu Y, et al. Successful lung volume reduction surgery in an infant with emphysema after respiratory syncytial virus-induced obliterative bronchiolitis. J Thorac Cardiovasc Surg 2013;145:e47-9.13. Blanken MO, Rovers MM, Molenaar JM, et al. Respiratory syncytial virus and recurrent wheeze in healthy preterm infants. N Engl J Med 2013;368:1791-9.14. Carraro S, Scheltema N, Bont L, et al. Early-life origins of chronic respiratory diseases: understanding and promoting healthy ageing. Eur Respir J 2014;44:1682-96.15. Martinez FD. Early-life origins of chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2016;375:871-8.16. Zhang Y, Wang Y, Zhao J, et al. Severity and mortality of respiratory syncytial virus vs influenza A infection in hospitalized adults in China. Influenza Other Respir Viruses 2020 May 25 (epub ahead of print).1儿童病毒性肺炎中西医结合诊治专家共识（2019年制定）[J].中国实用儿科杂志,2019,34(10):801-805
2儿童呼吸道合胞病毒感染诊断、治疗和预防专家共识[J].中华实用儿科临床杂志,2020,35(4):241-247
3庄士豪等.呼吸道合胞病毒感染的防治进展[J].中华传染病杂志,2019,37(3):185-187
4新型冠状病毒(2019-nCoV)感染的肺炎诊疗快速建议指南(标准版)[J].解放军医学杂志,2020,45(1):15
5新型冠状病毒感染：医院药学工作指导与防控策略专家共识（第一版）[J].2020
6广东省新型冠状病毒肺炎临床合理用药专家共识（第二版）[J].2020
7关于转发《湖北省新型冠状病毒肺炎临床用药指引》（第一版）的通知（鄂防指医发[2020]18号）
8新冠肺炎诊疗方案治疗药物信息汇编（第一版）[J].中南药学,2020,18(4):1-4
9新型冠状病毒肺炎及常见合并症药物治疗与药学监护指引[J].2020
10新型冠状病毒肺炎临床合理用药专家共识[J].2020
11儿童常用雾化吸入药物处方审核建议[J].中国实用儿科杂志,2020,35(2):84
12白三烯受体拮抗剂在儿童常见呼吸系统疾病中的临床应用专家共识[J].中华实用儿科临床杂志,2016,31(13):973-975
13变应性鼻炎诊断和治疗指南（2015年，天津）[J].中国耳鼻咽喉头颈外科杂志,2016,51(1):12
14药物警戒快讯2018年第8期（总第184期）
15英国和爱尔兰警告孟鲁司特的神经精神反应风险（（英国MHRA网站和爱尔兰HPRA网站）
16澳大利亚药品管理局（TGA）警示：对孟鲁司特采取新的风险管理措施（2018年7月）

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