MDPI Vaccines | 期刊作者荣获诺贝尔生理学或医学奖: 佐剂在丙肝疫苗研制过程中的作用

2020诺贝尔获奖者之一—Michael Houghton

2020诺贝尔生理学或医学奖获奖者之一Michael Houghton (迈克尔·霍顿)，于2019年在MDPI Vaccines期刊发表了题为"Effect of Different Adjuvants on the Longevity and Strength of Humoral and Cellular Immune Responses to the HCV Envelope Glycoproteins"的文章，重点介绍了丙肝疫苗的研究进展[1]。

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Akache, B. et al. Effect of Different Adjuvants on the Longevity and Strength of Humoral and Cellular Immune Responses to the HCV Envelope Glycoproteins. Vaccines 2019, 7, 204.

图1. 丙肝病毒及蛋白质结构示意图[2]。图片来源：Scripps Research

根据国际卫生组织统计，丙肝病毒感染了全球大概7千万人，每年约40万人死于由丙肝病毒感染而引起的肝硬化及肝癌等一系列疾病。虽然相关的抗病毒药物已被批准上市 (如吉利德公司的Vosevi)，但是低诊断率和高昂的药物价格使大部分患者都无法得到有效的治疗。因此，研发出一种价格低廉、且可预防乃至消灭乙肝病毒的疫苗成为当前的迫切需要。虽然，丙肝病毒已被发现约有三十余年，但至今仍旧没有疫苗面市，其主要原因是由于丙肝病毒的特殊属性。丙肝病毒属于RNA病毒，其基因组的多变性 (存在7种不同基因型和67个亚种)(图1)[3]，使其很难像甲肝和乙肝病毒，可研发出相关疫苗对其进行预防。霍顿教授于80年代成功分离出丙肝病毒，并因此获得2020年诺贝尔奖。多年以来，他和团队一直致力于丙肝疫苗的研究，但“革命尚未成功”[3]。

霍顿教授团队的研究评价并对比了不同疫苗佐剂对丙肝病毒中包膜糖蛋白免疫应答寿命和强度影响。佐剂/免疫佐剂 (Adjuvant/Immunologic Adjuvant) 是指与抗原同时或预先注射到动物体内，可非特异性地增强机体对该抗原的免疫应答，有时也被称为非特异性免疫增强剂[4]。在疫苗中使用佐剂可降低抗原的使用量、缩短免疫系统激活时间、增强免疫应答、延长抗原连续释放的时间，从而提升疫苗对机体的免疫效果[5]。所以，对佐剂的研究是现代疫苗开发过程中不可或缺的一部分。

丙肝疫苗的研究进展

霍顿教授团队的该项研究以丙肝病毒的两种糖蛋白E1和E2作为研究对象 (实验组)，使用包含无佐剂组 (对照组) 在内的多组小鼠，来验证不同佐剂下疫苗的效价 (ELISA酶联免疫吸附测定法) 及病毒消除能力。

图2. (A) 小鼠注射不同佐剂后，第20天的效价对比；(B) 小鼠注射不同佐剂后，第42天的效价对比；(C) 小鼠注射不同佐剂后，第42天肝细胞对丙肝病毒消除能力对比。

图2A显示：

小鼠注射佐剂20天后，对照组没有检测到有效的免疫反应，而实验组，佐剂包括SLA (Enc)、SLA (Adm)、Alum/MPL、Addavax和Lipo/QS-21/MPL，检测到的效价都在10以上。其中佐剂SLA (Adm)、Addavax和Lipo/QS-21/MPL有较强的效价。

图2B显示：

Alum/MP佐剂的效价增强最多。尽管对照组也发生了免疫反应，但是所有实验组的效价都高于对照组。

图2C显示：

SLA(Adm)、Addavax和Lipo/QS-21/MPL佐剂的丙肝病毒中和率和平均值统计标准误差分别为85.8% (4.1), 86.6% (3.6) 和60.1% (5.1)。

图3. (A) 不同佐剂下效价随时间的变化趋势；(B) 小鼠注射不同佐剂后，第219天所产生的效价对比；(C) 小鼠注射不同佐剂后，第219天肝细胞对丙肝病毒消除能力对比。

为评估疫苗的有效时间，作者分别在注射疫苗后的第121天，219天和224天对小鼠进行了效价测定。同时，在第220天时对小鼠注射低剂量 (0.2ug) E1/E2来协助重新评估抗原特异性反应。

图3A显示：

从第42天到第219天，所有组别效价都下降至原先的1/2至1/15不等。随后，作者在第220天重新为小鼠注射E1/E2，第224天的检测结果显示，SLA (Adm)、Addavax和Lipo/QS-21/MPL 佐剂组别效价分别提高至第219天的2倍，3倍和2倍。

图3B和C显示：

第219天后，与其他佐剂或者无佐剂相比，注射这三种佐剂都持续产生了较强的效价。并且，SLA (Adm) 和Addavax这两种佐剂的丙肝病毒中和率和平均值统计标准误差分别为94.6% (4.1)和 88.4% (3.6)。对比对照组的21% (8.4)，这三种佐剂具有明显的优势。

丙肝疫苗的研究结论

约15%至25%的丙肝病毒感染可以被人体的免疫系统彻底清除，这证明疫苗研制是可行的 [6]。作者通过实验得出结论，SLA (Adm)、Addavax和Lipo/QS-21/MPL三种佐剂可能是未来丙肝病毒疫苗佐剂的合适选择。

参考文献：

1. Effect of Different Adjuvants on the Longevity and Strength of Humoral and Cellular Immune Responses to the HCV Envelope Glycoproteins, Vaccines, 2019,  7(4), 204; https://doi.org/10.3390/vaccines7040204

2. https://www.scripps.edu/news-and-events/press-room/2020/20200415-zhu-hcv-.html

3. 诺奖得主都没做出的丙肝疫苗，难在哪儿？https://finance.sina.cn/tech/2020-10-07/detail-iivhvpwz0705934.d.html?fromtech=1&from=wap

4. https://en.wikipedia.org/wiki/Immunologic_adjuvant 

5. https://www.immunology.org/public-information/bitesized-immunology/vaccines-and-therapeutics/adjuvants-introduction 

6. Hepatitis C virus vaccine development: old challenges and new opportunities, National Science Review, Volume 2, Issue 3, September 2015, 285, https://doi.org/10.1093/nsr/nwv040

Hepatitis C Federal Health Data Trends

Fed Pract. 2017 July S16-S17

Vaccines (ISSN 2076-393X, IF 4.086) 是一个国际型开放获取期刊。期刊主题涵盖疫苗，抗体，免疫等方面。Vaccines采取单盲同行评审，一审周期约为13.6天，文章从接收到发表仅需3.4天。

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