Nature：流感病毒依然来自于1918年？？

1918年，一种神秘的呼吸道病毒甲型 H1N1 流感病毒使全球陷入瘫痪。而100年以后，COVID-19席卷全球为人类社会带来了巨大的灾难。为什么病毒如此猖狂呢？这得益于病毒的进化。

为了研究病毒的进化，来自德国罗伯特·科赫研究所研究所的Patrono 等人在欧洲的博物馆档案中搜索了含有 1918 年病毒 RNA 的百年肺样本。研究人员在 Nature Communications 上撰文描述了他们的研究成果：流感病毒在1918年春季北半球的第一波大流行期间获得了突变，这导致了在秋季爆发的第二波疫情更加致命。

图片来源：Nature Communications

优化病毒在人类宿主中的复制是病毒致命性的关键

研究人员从永久冻土中的一名妇女的肺组织中获得的流感病毒，并花费了10年的时间进行病毒基因组分析。这项分析表明，1918 年的大流行病毒来自一种在鸟类中传播的流感病毒，后来科学家们得以重建该病毒，以研究它在动物模型中引发的免疫反应。在随后的几年中产生了第二个完整的基因组。但是，这两个重建的基因组都来自在致命的秋季病毒浪潮中在美国死亡的人。

自 1990 年代以来，测序技术取得了巨大进步。这些改进使 Patrono 等人成为可能。有效地对柏林博物馆档案馆中福尔马林中保存的 1918 年人类肺部样本中发现的病毒的一个完整基因组和两个部分基因组进行测序。其中两个基因组来自已知于 1918 年 6 月在第二波大流行之前死亡的人，这使作者能够研究病毒随时间的变化。

与美国毒株相比，新序列表现出一些基因组差异，特别是组对病毒致病性至关重要的基因——病毒聚合酶复合体尤为明显。因此，作者从欧洲病毒和阿拉斯加病毒中重建了病毒聚合酶复合物，并在体外比较了它们的功能。来自阿拉斯加病毒的复合物的活性是欧洲病毒的两倍，这表明观察到的基因组变化可能优化了病毒在人类宿主中的复制，这解释了秋季流行病毒波的致命性增加。

图片来源：Nature

季节性流感病毒依然来自于1918年

目前流行的所有人类甲型流感病毒都可追溯到 1918 年病毒的基因。但是，编码病毒 H1 蛋白（宿主免疫反应靶向的外部刺突）的一个基因的起源还不太清楚。甲型流感病毒基因组包含八个片段，当两种不同的病毒株一起感染细胞时，它们可以完全交换。这个过程称为重排，意味着来自同一病毒的基因可以具有明显不同的进化历史。推断出不同甲型流感基因的系统发育树形状的差异，研究人员进一步推测，1918年H1N1病毒与当前H1蛋白起源的另一种病毒之间发生了重排，从而产生了一种新的混合病毒，催生了随后的季节性爆发。

Patrono 等人观察到沿着病毒树的一个分支的进化速度比其他区域更快。这个长分支代表了1918年之间传播的未采样病毒的间隙，以及最早测序的季节性H1N1病毒。从20世纪30年代开始。当作者考虑速率差异时，所有基因的树木都具有相似的分支模式，并且几乎没有显示出重新排列的证据，这表明目前流行的季节性流感病毒直接来自导致1918年大流行的菌株。

图片来源：Nature

1918年大流行给予人类的启示

1918年之前的流感病毒序列可能是理解为什么1918年的大流行杀死了这么多二十多岁健康成年人的关键。儿童流感感染会对未来的免疫反应产生持久影响。目前，研究人员必须依靠保留在人类血清（血液的液体成分）中的免疫特征来推测哪些流感病毒株以前感染了在1918年大流行中死亡的成年人。但是免疫学数据在个体和实验室有很大的不同，很难协调死亡数据中的身份信息。Patrono和同事没有解决血清学，也没有解决其他H1流感病毒或不同流感亚型在1918年之前传播的复杂问题。

Patrono及其同事给大流行提供了一种新的思路，大流行性病毒在早期阶段是动态演变的，因为它们优化了在人类宿主中的复制。在COVID-19大流行的早期阶段，许多国家没有优先考虑基因测序。如果对1918年大流行的开始几个月有更多的了解，人们可能不会对SARS-CoV-2的突变感到惊讶，这些突变在第一年增加了病毒复制并改变了大流行的进程。

在COVID-19大流行期间，基因组测序的资金和基础设施的增加使得能够对这场灾难做出快速反应。COVID-19大流行严酷地提醒我们，未来的大流行即将到来--为了做好准备，我们必须解开过去埋藏的关键教训。Patrono及其同事的研究表明，来自以前大流行的档案标本宝库尚未耗尽。

参考资料：

[1] https://www.nature.com/articles/s41467-022-29614-9

[2] https://www.nature.com/articles/d41586-022-01741-9#ref-CR1

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