Nature重磅：新冠特效药或已找到？针对所有变种，避免免疫逃逸！

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相对于细菌和真菌等尚可独立生存的微生物，病毒是完全寄生的，必须借助宿主细胞才可以生存和繁衍下去。SARS-CoV-2也不例外，它需要找到适合自己生存的宿主细胞，以完成自己“繁衍生息”的使命。因此，相应的防治策略就是阻碍每一个关键过程的发生，而阻断病毒进入宿主细胞是至关重要的。

接种疫苗是阻断病毒进入细胞的有效手段，当疫苗接种到人体后，它会刺激人体机体免疫系统，从而产生6免疫效应分子（抗体和细胞因子）及免疫效应细胞，并最终将疫苗从人体中清除。当类似疫苗病原体再次入侵时，免疫系统通过识别病原体的特征，可以快速识别并产生大量特异性抗体和免疫效应细胞，使得人体免受病原体的侵袭。接种新冠疫苗后人体产生的中和抗体可以与病毒结合，使得病毒无法进入细胞。但是疫苗也存在着不足，主要有以下几点：

1.疫苗的效应因人而异，这是因为人们的免疫系统之间存在差异。

2.并不是所有人都能接种疫苗，如过敏人群、急性疾病患者、免疫缺陷人群都不适合接种疫苗。

3.当病毒出现比较大的变异，疫苗的作用会相形见绌，疫情三年来在多个国家中出现的人群反复感染就是鲜活的例子，尤其是Omicron出现时，出现了很多突破性感染病例，我们也难以保证将来不会出现新的免疫逃逸变异株。

那有更好的方法阻断病毒进入宿主细胞吗？

把人体比作一座古代城池的话，疫苗就好像是将城内的士兵训练强壮，并给士兵发放敌人的画像以让他们能够认出敌人，因此总会有敌人混入城内的风险，而如果把这座城池所有的大门都关闭，那敌人从最开始就没法进到城里来！

人体细胞上的血管紧张素转化酶2（ACE2）受体就是这样一扇门！来自英国剑桥大学等研究机构的研究人员发现了一种临床上治疗胆汁淤积性疾病的药物——熊去氧胆酸（UDCA）能够关闭ACE2受体，从而阻断病毒进入人体细胞，由于从2003年的SARS-CoV到2019年的SARS-CoV-2谱系都利用ACE2作为主要入侵受体，所以即使后续SARS-CoV-2不断出现新的小规模的变异，该药物也能保持效应。该研究于2022年12月5日发表于Nature杂志，题为“FXR inhibition may protect from SARS-CoV-2 infection by reducing ACE2”。

熊去氧胆酸通过转录因子FXR下调细胞ACE2水平

既往结果表明，ACE2在胆管细胞上的表达十分丰富，这也被认为是新冠病毒能够引起肝功能异常的原因。有趣的是，作者发现熊去氧胆酸能够下调胆管细胞上ACE2的表达。由于熊去氧胆酸是转录因子FXR的调节剂，作者假设熊去氧胆酸通过FXR控制ACE2的表达。结果发现，激活的FXR可以直接结合在ACE2的启动子上，促进 ACE2的表达。因此，熊去氧胆酸通过抑制转录因子FXR从而抑制胆管细胞上ACE2受体的表达。

由于FXR不仅存在于消化系统，也存在于包括呼吸系统在内的全身组织中，因此，通过FXR调控ACE2可能是一种普遍的机制。作者使用多种类器官模型，发现FXR确实参与了包括呼吸系统在内的多个器官ACE2受体的表达调控。

熊去氧胆酸能够阻断新冠病毒进入细胞

既然熊去氧胆酸能够调控细胞ACE2水平，那是否可以借此影响新冠病毒进入细胞的过程呢？为了探讨这一问题，作者开展了一系列实验，一步步验证了熊去氧胆酸作为新冠特效药物的光明前景：

1.在体外培养细胞中，熊去氧胆酸可以保护细胞免受新冠病毒感染。

2.熊去氧胆酸能有效预防仓鼠感染新冠病毒，而仓鼠是抗新冠药物临床前研究的“金标准”模型。

3.使用志愿者捐赠的肺组织，通过呼吸机等体外支持让肺维持功能，向其中一叶肺中注射了熊去氧胆酸，结果显示，注射药物的肺不会被新冠病毒感染，而另一叶肺则感染了新冠病毒。

4.招募了8名健康志愿者接受熊去氧胆酸药物治疗，结果显示，治疗后的志愿者的鼻腔细胞的ACE2水平降低。

5.比较了那些因为肝脏疾病而接受熊去氧胆酸药物治疗的患者和未服用患者，结果显示，接受该药物治疗的患者感染后发展为重症或住院的可能性更低。

总结与展望

总的来说，本研究发现了熊去氧胆酸（UDCA）能够通过抑制FXR来下调ACE2表达，从而关闭新冠病毒进入人体细胞的通道。因为该药物作用于宿主细胞，而非病毒本身，所以该药物不仅能够预防当前的新冠病毒感染，还应该能够预防新冠病毒将来的新突变体，以及其他利用ACE2的冠状病毒的感染。同时因为熊去氧胆酸已经在临床上使用了很多年，所以我们知道它是安全的并且耐受性很好，并且这种药片成本低廉，可以快速大量生产且易于储存或运输。

论文的通讯作者Fotios Sampaziotis 表示，疫苗通过增强免疫系统来识别并清除病毒，从而发挥保护作用。但疫苗并不是对每个人都有效，比如一些免疫系统较弱的人。疫苗也不是每个人都适合接种。此外，病毒也在不断变异，导致疫苗的保护效果降低。而这项研究发现了一种关闭新冠病毒进入人体细胞大门的方法，能够从一开始就阻止病毒入侵，保护人体免受感染。

文章链接：https://www.nature.com/articles/s41586-022-05594-0

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