NEJM | 新冠mRNA最有效，其他疫苗还有继续研究的必要吗？
2020年初，当新冠病毒在全世界疯狂肆虐时，许多制药公司都开始研究治疗新冠的治疗药物或疫苗。这其中，BioNTech和Moderna两家公司率先研发出了基于mRNA的新型疫苗，并可以引起强烈的免疫应答。截至2020年底，已发表的临床试验数据表明，这些mRNA疫苗的有效性超过90%，且不良反应很低。
与此同时许多其他疫苗的临床试验还正在进行中。假设您是另一种疫苗试验的数据和安全监察委员会（DSMB）成员，你会因为“疫苗竞赛”结束而建议停止试验吗？当世界上已经有了有效的疫苗时，继续将人们置于危险之中还有意义吗？
近日，《NEJM循证》杂志发表了一篇文章，The Impact of Landscape Changes on Data and Safety Monitoring Board Oversight of Clinical Trials。本文举例说明了可能影响临床试验的外部因素，讨论了如何避免过早停止临床试验，并描述了三种类型的临床试验，这些试验必须考虑情况变化对证据的稳健性和质量的影响。
对于某些类型的心脏病，主要风险是卒中。这种情况发生于左心房形成血块，栓塞导致卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）。为了解决这个问题，人们开发并测试了抑制凝块形成的药物——华法林。20世纪80年代进行的5项华法林临床试验的主要目的都是评估华法林对心房颤动（AF）参与者卒中预防的影响。
第一项研究是丹麦单中心试验AFASAK，参与者被随机分配到华法林组、阿司匹林组和安慰剂组，比较各组的血栓栓塞事件发生率。在第4次期中分析时，由于阿司匹林组和安慰剂组的血栓栓塞事件较多，本试验被终止。
随后，心房颤动抗凝试验（BAATAF）和心房颤动卒中预防（SPAF）试验相继开展，评估华法林和阿司匹林对比安慰剂预防缺血性卒中或全身性栓塞的安全性和有效性。并由于SPAF明显的早期获益，因此停止了SPAF。
这三项试验为华法林预防卒中提供了一致的支持证据。而这种“格局变化”正是CAFA研究和SPINAF研究分别于1990年4月和1991年3月提前终止的主要原因。
CAFA比较了华法林和安慰剂预防全身性血栓栓塞的效果。当AFASAK和SPAF的主要结果发表时，纳入患者的目标人数已达到60%。因此，决定终止CAFA的研究。
SPINAF还评估了华法林预防缺血性卒中的疗效。中期分析表明，主要终点的相对危险度降低了79%，华法林组优于安慰剂组。而这些信息以及AFASAK、SPAF和BAATAF的结果支持了DSMB在1991年终止SPINAF研究的决定。
卡维地洛用于心肌梗死患者的CAPRICORN试验
虽然根据华法林试验的外部信息做出早期停药的决定可能很简单，但这远非常态。CAPRICORN（卡维地洛用于心肌梗死后左心室功能不全患者的生存期）试验则是另一种临床试验范例。在该试验中，根据外部信息做出的修改研究方案决定可能并不正确。
本试验计划进行4次集中于全因死亡率的期中分析。然而第三次完成后，招募缓慢的问题以及测试β受体阻滞剂对心力衰竭患者疗效的两项临床试验的结果出现了。
CIBIS-II（心功能不全-比索洛尔研究）和MERIT-HF（充血性心力衰竭美托洛尔C/XL随机干预试验）均评估了β受体阻滞剂对慢性心力衰竭的影响。虽然两项研究都一致证明了β受体阻阻剂的益处，但这凸显了CAPRICORN指导委员会和DSMB成员的担忧，即由于这些药物在常规治疗中可获得，患者招募将减少。
在尚未看到任何非盲化研究数据的情况下，DSMB决定修改方案，添加一个联合主要终点：全因死亡率或心血管住院的复合终点。研究结束时，主要分析显示，卡维地洛在降低联合主要终点发生率方面有益。
ORCHID（羟氯喹治疗有症状COVID-19住院患者的相关结局）试验是一项多中心、安慰剂对照试验，参与者是因SARS-CoV-2感染住院的成人患者。主要假设是与安慰剂相比，羟氯喹治疗将改善14日时的临床状况。
与此同时，另一项试验提供了关于羟氯喹的外部信息。即RECOVERY （COVID-19疗法的随机评估）试验，是一项开放标签平台试验，比较了多种潜在疗法和常规治疗对28日死亡率这一主要结局的影响。
在一项预设的期中分析中，两组在主要结局方面的差异很小，数据监察委员会因缺乏疗效而建议停止HCQ组的入组。此外，FDA和英国药品和保健品管理局也反对使用羟氯喹。然而，一项宣称羟氯喹有毒的观察性研究（随后因造假被《柳叶刀》撤稿），以及一项宣称羟氯喹有益的观察性研究（该研究遭到严厉批评）。这些来自有同行评议文献支持的政治和媒体压力下，使得研究者深感困惑和焦虑。
RECOVERY等设计良好的试验报告，没有证据表明在COVID-19住院患者中使用羟氯喹有益或有害。在媒体报道的基础上，终止试验对参与者招募工作和数据监查构成了严重挑战，甚至对HCQ在COVID-19治疗中的其他潜在用途（如门诊治疗和疾病预防）试验也是如此。
总之，不管是华法林试验、CAPRICORN研究、ORCHID试验和COVID-19疫苗试验都是外部信息如何影响DSMB对临床试验的监测和相关决策的例子。虽然在疗效、安全性或无效性方面建议停止临床试验的建议可以通过统计学停止指南获得，但正如CAPRICORN和ORCHID研究所强调的那样，根据外部信息做出是否停止试验的决定可能不那么直接。
除了围绕疗效、安全性和无效性提出的建议之外，人们还担心对研究参与者的持续均衡和伦理治疗，以及如何保持招募和试验的完整性，这些可能会受到外部信息的影响。而DSMB的主要角色和责任，就是必须确保试验参与者受到保护，并通过维护试验的科学使命来尊重他们为参与试验所做的牺牲。DSMB的重要工作是权衡证据和信息，在DSMB当时的想法的基础上为研究参与者做出正确的选择。
其他临床试验的结果或新的有效治疗方案的出现，可以影响正在进行的临床试验的科学相关性和伦理可接受性。为了保护试验参与者这一主要目标，DSMBs在就继续、停止或修改正在进行的临床试验提出建议时应仔细考虑这些信息。根据本文开头的COVID-19疫苗示例，由于我们需要更多种疫苗来预防COVID-19，因此大多数疫苗试验并未终止，且新的试验在不断启动，这种情况是很合理的。
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