Nature头版 | 疫苗如何才能更有用？

针对冠状病毒SARS-CoV-2的疫苗已向数十亿人提供，以保护他们免受SARS-CoV-2的感染，并挽救了2000多万人的生命。但是病毒变异株逃避了原始疫苗提供的一些免疫力。因此，世界各地的疫苗研究人员正在开发数十种“下一代”COVID-19疫苗：不仅是原始疫苗的更新，而且使用了新技术和平台。

近日，nature杂志也以头版的形式，刊登了一篇文章：The next generation of coronavirus vaccines: a graphical guide，深入讨论了随着冠状病毒的不断变异，下一代冠状病毒疫苗是一个多样化的群体，但总体目标是提供对病毒变化具有弹性的持久保护。一些可以预防更广泛类别的冠状病毒，包括尚未出现的冠状病毒；一些可能提供更强的免疫力，可能在较低剂量下就能做到，或者更好地预防病毒感染或传播。

以下是对下一代疫苗的期望

为什么我们需要更多的疫苗？一句话：进化。首批获批的COVID-19疫苗测试了对原始SARS-CoV-2版本的保护作用。这些疫苗有不同的类型，一些由mRNA组成，另一些是冠状病毒本身或其某些蛋白质的灭活版本，但所有疫苗都是通过将身体暴露于抗原(病毒的一部分)来激发免疫反应而不引起疾病。

一般来说，这种免疫反应来自B细胞和T细胞，B细胞产生的抗体可以阻止SARS-CoV-2感染细胞，T细胞可以破坏感染细胞(并支持其他免疫反应)。接种疫苗还会产生一组“记忆细胞”，即使在最初的抗体水平下降后，也能延长免疫力。在随后的感染中，记忆B细胞开始增殖并分化为产生更多抗体的细胞。

尽管这些疫苗对严重疾病提供了持久的保护，但它们对病毒感染的保护作用在几个月内会逐渐减弱。自那以后，SARS-CoV-2的变体，如奥密克戎，已经进化出了突变，使它们能够逃脱部分免疫。例如，由最初的疫苗产生的记忆反应产生的抗体不容易结合于奥密克戎。

第二代疫苗已经投入使用，以增强对奥密克戎变种的免疫力。为了跟上病毒的进化，很可能会对疫苗进行进一步的变种特异性更新，尽管目前尚不清楚随着免疫力的减弱和SARS-CoV-2的进一步进化，疫苗提供的保护是否特别持久。因此，研究小组正在采取几种方法来开发新疫苗。

更新疫苗

为了应对SARS-CoV-2变种，疫苗开发商辉瑞公司和莫德纳去年推出了更新的mRNA疫苗。它们被称为二价疫苗，因为它们编码了来自原始病毒和来自Omicron的S蛋白。

二价疫苗在几个方面起作用。像其他COVID-19加强疫苗一样，它们刺激了之前疫苗已经建立的记忆B细胞。一些细胞反应会产生可以识别奥密克戎的抗体。当出现奥密克戎的S蛋白时，记忆B细胞会经历突变和选择的进化“训练”过程，产生一批B细胞，这些B细胞编码的抗体与奥密克戎的S蛋白结合得更紧密。最后，二价疫苗的奥密克戎成分也招募新的B细胞，产生自己的抗体。

这些效果可能意味着双价加强针比原疫苗加强针提供更好的抗奥密克戎保护。但目前尚不清楚这种优势在实践中有多大。包括辉瑞生物科技在内的一些开发商也在研究联合疫苗，以保护人们免受COVID-19和其他疾病(最常见的是流感)的侵害。但几乎所有的都处于发展的早期阶段。

广泛保护的疫苗

COVID-19疫苗的更新总是比不断进化的病毒晚。科学家们希望开发出“广泛保护”的疫苗，可以针对未来的SARS-CoV-2变种，甚至相关的冠状病毒。其中一些疫苗的目标是对在SARS-CoV-2变体和一些相关冠状病毒物种中保守的S蛋白的特定区域产生免疫反应，这意味着它们往往不会在新的变体中发生突变。

西雅图的华盛顿大学和帕萨迪纳的加州理工学院(Caltech)至少有两个团队正在制造“马赛克”疫苗：纳米颗粒上镶嵌着来自SARS-CoV-2的RBD和来自同一家族的冠状病毒(sarbecoviruses)，如SARS-CoV和其他从蝙蝠中分离出来的病毒。

当一个B细胞在这些镶嵌纳米颗粒上识别出不止一个RBD时，它就会紧紧地结合在多个病毒物种的保守区域上。这反过来又会触发B细胞繁殖并产生更多抗体(以及记忆B细胞来对抗未来的感染)。B细胞只识别一种病毒的RBD，结合得很弱，不会产生这种反应。研究人员希望使用镶嵌纳米颗粒将产生丰富的抗体库，可以识别冠状病毒物种中的多种RBD。

动物研究表明，这些疫苗确实引发了针对各种冠状病毒的保护性反应，第一批临床试验将在未来两年内开始。

超越S蛋白

许多第一代COVID-19疫苗仅对SARS-CoV-2的S蛋白产生免疫反应。但一些下一代疫苗也能引起其他病毒蛋白的免疫响应，希望能产生更多样化的免疫反应，安全地模仿感染所带来的保护。这种方法也可以减轻S蛋白变异的影响。

S蛋白是产生抗体的B细胞的主要目标。但是摧毁受感染细胞的T细胞可以识别许多其他SARS-CoV-2蛋白。出于这个原因，提供其他蛋白质的疫苗可以帮助保护那些免疫系统不能产生强烈抗体反应的人。这种疫苗也可能对病毒进化更有弹性，因为非S蛋白在变体之间的变化更小。

新的平台设计

下一代疫苗的另一种分类方法是通过进入体内的方法。现有疫苗使用至少四种方法中的一种：核酸疫苗(主要是mRNA)指导细胞制造SARS-CoV-2S蛋白；灭活疫苗使用的是冠状病毒本身；蛋白质疫苗由S蛋白或其RBD组成；病毒载体疫苗使用改良的病毒将S蛋白传送到细胞中。下一代疫苗可能涉及对这些设计进行调整或改变传递机制，以提高性能。

自扩增mRNA疫苗

mRNA疫苗帮助扭转了大流行的趋势，特别是在富裕国家，绝大多数疫苗已在这些国家销售。这项技术的改进可能会使疫苗更便宜，甚至更有效，同时最大限度地减少副作用。

由辉瑞生物科技公司和莫德纳公司开发的疫苗由mRNA组成，用于包装在脂肪纳米颗粒中的修饰版S蛋白。在这项技术的更新版本中，自扩增RNA (saRNA)疫苗还包括一种酶的指令，该酶指示细胞大量生产更多的spike副本(参见“自我放大RNA”)。

这意味着，与传统的mRNA疫苗相比，更小剂量的saRNA疫苗可以实现相同甚至更强的免疫反应。较小的初始剂量也可能减少副作用。

由美国公司Arcturus Therapeutics开发的一种saRNA疫苗于2022年4月完成了III期试验。该公司现在已经开始在日本进行另一项三期试验。Gritstone正在使用saRNA技术在一种已完成一期试验的候选T细胞疫苗中递送额外的SARS-CoV-2蛋白。

纳米颗粒上的蛋白质

几种基于蛋白质的COVID-19疫苗已在全球获得批准，其中包括美国生物技术公司Novavax生产的疫苗。它们的低成本和易于生产使它们具有吸引力。它们通常由整个SARS-CoV-2 S蛋白或其RBD的稳定形式构成。

一类新的疫苗是由蛋白质组成的，这些蛋白质自我组装成足球形状的结构，上面镶嵌spike或RBD。病毒分子的重复排列，模仿真正的病毒，产生特别强大的免疫反应。加州理工学院和华盛顿大学开发的“马赛克”疫苗(其中布满了多种冠状病毒的RBD）就是的一个例子。

另一种纳米颗粒疫苗已经获得批准：2022年4月，韩国监管机构批准了一种同样由华盛顿大学开发的疫苗，其中含有来自原始版本SARS-CoV-2的RBD。一项III期试验表明，该疫苗提高了抗体应答水平，比阿斯利康和英国牛津大学开发的病毒载体疫苗产生的应答水平高几倍，该疫苗使用黑猩猩腺病毒编码S蛋白抗原。然而，开发该疫苗的韩国公司SK生物科学公司在2022年底表示，由于韩国对该疫苗的需求较低，该公司已暂停生产。

位于马里兰州银泉市的美国沃尔特里德陆军研究所的研究人员领导的一个团队正在开发另一种蛋白质纳米颗粒疫苗，使用的是一种名为铁蛋白的载铁蛋白。它自我组装成一个球形颗粒，然后布满了完整的SARS-CoV-2 S蛋白。它目前正处于早期试验阶段。

鼻疫苗

一些COVID-19疫苗以雾状或滴鼻剂的形式通过鼻子或嘴吸入。理论上，这些疫苗可以在SARS-CoV-2进入人体时(在鼻腔和口腔的薄粘膜中)促使免疫反应，在病毒传播之前将其阻止。动物研究的数据表明这是可能的，至少有五种鼻腔疫苗已经被批准使用——中国两种，印度、伊朗和俄罗斯各一种。但目前还没有数据表明这些疫苗在减少感染或病毒传播方面是否比注射疫苗更好。

流行病防范创新联盟(CEPI)是一家总部位于奥斯陆的基金会，是下一代COVID-19疫苗的主要资助者，该基金会的疫苗研发执行主任Melanie Saville说，这些疫苗和其他下一代COVID-19疫苗的开发面临的一个关键挑战是，证明它们比现有疫苗真正有改进。

激烈的竞争

所有的下一代疫苗都必须争夺市场份额。目前已有50多种疫苗获得批准，还有数百种疫苗处于早期和晚期临床试验阶段;还有数百个被遗弃。

在已获批准的疫苗中，只有少数几种占主导地位。

尽管有大量的研究，目前的mRNA疫苗，如莫德纳和辉瑞公司的疫苗产品可能会占据主导地位。包括奥秘奥密克戎成分的二价疫苗的快速发展表明，这些疫苗可以迅速适应。

COVID-19不再像过去那样被视为全面的紧急情况，因此与第一代疫苗的飞速发展相比，开发人员和监管机构的行动将更加缓慢。即使新疫苗技术的研究不能直接对抗COVID-19，但它仍然可以支持对抗其他疾病，比如CEPI为不同病毒家族建立“疫苗库”的工作，以改善对未来威胁的准备。

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