Cell：搞清楚了！广州医科大学王忠芳等揭示有人感冒症状重，有人症状轻的潜在原因

呼吸道感染是全球范围内引起重大疾病和死亡的主要原因，其致命性在所有传染性疾病中位居首位。尽管如此，科学界至今仍未完全理解为何不同个体在面对相同病原体时，会出现从轻微症状到生命威胁性疾病的广泛反应差异。

2024 年 8 月 12 日，墨尔本大学 Katherine Kedzierska、Brendon Y. Chua、广州医科大学王忠芳及圣犹达儿童研究医院 Jeremy Chase Crawford 共同通讯在 Cell  发表研究，发现一种名为油酰酰载体蛋白（ACP）水解酶（OLAH）的酶在调节脂肪酸合成中起着关键作用，并且其表达水平与多种严重的呼吸道病毒疾病相关联，包括 H7N9 流感、COVID-19、RSV 感染以及儿童多系统炎症综合征（MIS-C）。此外，研究还强调了宿主因素，如遗传多态性、宿主脂质因素及其代谢在疾病结果中的作用。

文章截图 图源：Cell

亮点概述

• 在整个住院期间，患有致命 H7N9 流感的病人体内 OLAH 的表达水平居高不下；
• 在遭遇严重 H1N1 流感、COVID-19、RSV 以及儿童多系统炎症综合征（MIS-C）的患者体内，检测到了高水平的 OLAH；
• 缺乏 Olah 的小鼠能够抵御致死性流感疾病及其引发的过度炎症反应；
• 巨噬细胞中 Olah 的表达是推动病毒侵袭和形成炎症环境的关键因素；

1. OLAH 在早期 H7N9 中的高表达水平预测致命疾病结果

通过对住院的 H7N9 流感患者的血液样本进行转录组学分析，研究人员发现，与康复患者相比，死亡患者的 OLAH 表达水平在住院早期显著升高，并持续到患者死亡。这表明 OLAH 的高表达与 H7N9 流感的致命结果有强烈关联。此外，研究还发现，康复患者的 OLAH 表达水平在整个住院期间都保持较低。

2. 高 OLAH 表达与季节性流感、SARS-CoV-2 和 RSV 感染有关

研究人员进一步分析了健康成年人的组织和外周血单核细胞（PBMCs）中的 OLAH mRNA 水平，发现在肺部、脾脏、T 细胞、单核细胞和其他 PBMC 群体中 OLAH 水平较高。在流感病毒感染的肺部，CD14⁺单核细胞中 OLAH 表达占主导地位。此外，研究还发现，在住院治疗季节性流感的患者中，ICU 患者的 OLAH 表达水平升高，而健康个体中则没有这种升高。

OLAH 表达升高与危及生命的流感疾病相关   图源：Cell

3. OLAH 介导的脂肪生成在 olah^−/− 小鼠中减弱

通过 CRISPR-Cas9 技术敲除 olah 基因的小鼠，研究人员发现这些小鼠在多个组织和器官中的 olah mRNA 表达水平降低，特别是在睾丸、胎盘、大脑、肺和胸腺。此外，这些小鼠的肺部非造血 CD45⁻ 细胞相比造血 CD45⁺ 免疫细胞表达了更高水平的 olah。这表明，olah 基因的缺失影响了 OLAH 介导的脂肪生成过程。

小鼠中 olah 的缺失减少了脂肪酸的新生合成   图源：Cell

4. Olah 缺乏保护小鼠免受严重流感侵害

研究人员通过向 olah^−/− 小鼠和野生型小鼠鼻腔内感染不同剂量的流感病毒，发现缺乏 olah 的小鼠在感染后体重下降较少，生存率更高，且肺部病理变化较轻。这些结果表明，OLAH 的表达对于流感疾病的严重程度具有重要影响。

5. 缺少 olah 减少肺部病毒诱导的炎症和脂滴形成

在 olah^−/− 小鼠中，研究人员观察到肺部的病毒诱导炎症和脂滴形成减少。这与减少的肺病毒滴度、组织损伤和炎症反应有关。这些发现表明，OLAH 可能通过调节肺部的炎症和脂滴形成来影响流感疾病的严重程度。

Olah 驱动流感病毒诱导的肺部炎症和先天细胞浸润、肺损伤和致死 图源：Cell

6. 表位特异性 CD8⁺ T 细胞不受 olah 影响

尽管 olah 基因的缺失影响了流感疾病的严重程度，但研究发现它并不影响适应性免疫反应，尤其是在流感特异性 CD8⁺ T 细胞的应答上。这表明 olah 对 T 细胞介导的免疫反应没有负面影响。巨噬细胞在推动 OLAH 介导的疾病严重性中起重要作用。研究表明，巨噬细胞在 OLAH 介导的疾病严重性中扮演了关键角色。在 olah^−/− 小鼠中，巨噬细胞的病毒感染和炎症反应减少，这表明巨噬细胞在 OLAH 介导的疾病过程中起到了推动作用。

Olah 促进流感诱导的脂滴形成和肺部病毒感染   图源：Cell

7. 油酸驱动异常的病毒诱导反应，并在流感病毒感染后加剧疾病严重性

文章最后讨论了油酸（OLAH 的主要产物）如何通过影响巨噬细胞的病毒蛋白产生和炎症反应，加剧流感病毒感染后的疾病严重性。研究发现，抑制脂滴形成可降低巨噬细胞中的病毒感染，补充 OLAH 的主要产物油酸的巨噬细胞在感染后病毒蛋白表达增加，炎症反应加剧。

总而言之，该研究总结了 OLAH 的高表达如何通过影响免疫反应和病毒复制来推动严重的呼吸道疾病。研究者们提出了 OLAH 可能作为预测疾病结果的生物标志物，并为开发新的治疗策略提供了潜在的靶点。

此外，文章还讨论了研究的局限性，包括 olah 表达与 BMI、年龄或性别在 COVID-19 患者中没有关联，但这是基于一个年轻的队列（0-21 岁）。未来的研究应该探索 OLAH 在人类中的调节水平以及在感染期间的上调机制。

参考文献：

[1] Jia et al., High expression of oleoyl-ACP hydrolase underpins life-threatening respiratory viral diseases, Cell (2024), https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.07.026

通讯作者简介：

广州医科大学王忠芳教授，广州市高层次人才（优秀专家）、珠江学者特聘教授、人社部高层留学人才（2019），医学免疫学专业。广州医科大学南山优秀人才，呼吸疾病国家重点实验室 PI，教授，博导。

一直从事急性感染与病毒免疫研究，先后阐述了 H7N9 引起的细胞因子风暴（PNAS 2014），H7N9 感染康复需要多种细胞免疫机制共同作用（Nature communications 2015），及 H7N9 急性感染可能会引起部分 T 细胞衰竭（Nature communications 2018）。新冠爆发后，积极参与了新冠感染免疫研究，发现了在一定的中和抗体水平下，T 细胞免疫对重症 COVID-19 病人康复至关重要（Am J Respir Crit Care Med 2020）。随后，发现了核酸和抗体均为阴性的密切接触者体内产生新冠病毒特异性 T 细胞反应，阐述了新冠暴露会产生连续感染谱，提示人们对 「 病毒感染 」 需要重新定义，以便更好评价的疫苗免疫后群体免疫力（Nature communications 2021）。在两针灭活疫苗的基础上，开展了第三针异源加强针免疫（亚单位疫苗、mRNA 疫苗、腺病毒吸入或腺病毒肌注），验证了第三针亚单位疫苗加强相比同源加强显著提高了针对 SARS-CoV-2 中和抗体产生，该中和抗体对多种变异株如 Omicron 都有很好的交叉反应性（Emerging Microbes & Infections 2022）。在关注新冠病毒感染引起的中和抗体和病毒特异性 T 细胞反应外，研究了结合抗体的抗体依赖的细胞杀伤作用（Antibody-dependent cellular cytotoxicity ，ADCC) 保护作用。

共发表 SCI 论文 39 篇，以第一作者或通讯作者 SCI 论文 18 篇。先后主持国家重点研发计划项目子课题 1 项、国家自然科学基金面上项目 2 项、广东省科技厅重点项目等多项课题。

图片来源：图虫创意

来源：丁香学术

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