现实版阿凡达！类器官技术，如何将「替身」试药变为现实？
电影《阿凡达》里，人类为取得潘多拉星球的资源，以人类与纳美人（潘多拉星球土著）的DNA混血，培养出身高近3米的阿凡达，受人类意识控制，被派往潘多拉星球做卧底。
导演卡梅隆以十年磨一剑的精神，为大众奉上了绝佳的视觉盛宴，与奇妙的科幻世界。
殊不知，曾经经典科幻电影里的炫酷，正慢慢被科学家变成现实：孜孜不倦的科学家们，正打造现实版阿凡达“替身”，完成体外试药，以加速药物研发进程。
这就是类器官技术。
从类器官到类器官芯片，体外“阿凡达”助力新药研发，正在成为现实。
缺乏动物模型，
催生类器官技术
目前，全球存在七千多种罕见疾病，但由于缺乏动物模型，正在积极研究的只有约四百种。
随着类器官及其芯片技术的出现，有望取代临床前动物模型，能对已拥有临床安全数据的“老药”进行评估，为支持新适应症提供疗效证据。
类器官是通过提取干细胞，并在一个特定的环境中生长，模仿它们要模拟的器官条件而产生的，在允许细胞自我组织并发展后，成类似器官的三维结构。
目前，该技术已被开发用于各种器官，包括肠道、肝脏、肾脏和大脑，已被用于研究这些器官的发展，以及疾病对其的影响。
图1 类器官的培养
图片来源：参考论文7
类器官芯片则不同，是一种模拟人体器官功能的微型生物反应器，可以用于药物筛选、毒理学研究和疾病模型构建等领域。
1907年，贝克卡罗来纳大学教授威尔逊发现，机械分离的海绵细胞可以重新组装并自组织成具有正常功能的新海绵生物。他的研究成果发表于1910年，成为最早的“类器官”概念的原型。
此后，干细胞技术的快速发展，为类器官研究带来了关键机遇。
荷兰的Hans Clevers团队，于2009年在体外将肠道干细胞，培养成为“迷你肠道”结构，即“类器官”，这是生命科学及医学研究领域的里程碑式突破。
2022年2月，类器官芯片在临床前研究的应用已经达到了一个新的里程碑：FDA首次完全基于在人类器官芯片研究中获得的临床前疗效数据，与已有的安全性数据相结合，批准了赛诺菲补体C1s蛋白靶向抗体药物Sutimlimab。
下图是使用3D打印技术以及塑料材料制造的不同类型的器官芯片。这些芯片的设计和结构，可以模拟人体器官的特定功能和机械变形，具有广泛的应用潜力，可用于疾病建模、药物开发、组织再生等领域。
图2 类器官芯片
图片来源：参考资料文7整理
另外，肿瘤精准医疗检测技术，主要包括3D肿瘤类器官模型技术、基因检测法和PDX（小鼠）模型（人源肿瘤异种移植）。
其中，3D肿瘤类器官模型技术和PDX模型，是从患者的肿瘤组织建立活的肿瘤模型，属于功能性检测技术。
由于肿瘤的生物学复杂性，功能性检测对临床用药的准确性要高于基因测序。
表1 肿瘤精准医疗检测技术对比
资料来源：嘉士腾生物官网
赛道风起，
全球主要玩家分析
据第一财经报道，类器官与器官芯片技术或将改变当下行业的发展秩序。
2019年，北美类器官市场达到2.9亿美元，预计将在2027年达到14亿美元，年复合增速将超过21.7%；Allied Market Research则分析，器官芯片市场在2020年价值1.03亿美元，预计到2030年价值将达16亿美元，年复合增速约为31%。
全球类器官与其器官芯片行业的主要商业模式，包括产品直销、服务，行业业务模式则将涵盖精密仪器设备、CRO（医药研发合同外包服务机构）以及Biotech（生物科技企业）。
此外，该领域内，有80%企业仍集中在产业链上游，包括为行业提供类器官及器官芯片自动化、高通量操作仪器、芯片制造、成像设备等，以及培养板、试剂盒、水凝胶、纳米纤维、基质胶、合成支架、蛋白和专用耗材等。
以笔者所在的韩国为例，很多新药研发项目的活性评价已开始采用类器官实验，合作实验室会从韩国细胞银行订购类器官用于活性评价。
笔者调查了国外类器官代表企业整理如下：
表2 国外类器官代表企业
这些公司各自专注于类器官技术的不同方面。例如，STEMCELL Technologies Inc.专注于开发器官生成产品，而Hubrecht Organoid Technology则专注于开发类器官试剂盒和试剂。
Definigen公司专注于开发一个基于类器官的药物发现平台，而Cellesce有限公司则专注于开发基于类器官的疾病模型。
Tishcon公司专注于开发一个基于类器官的再生医学平台，OcellO B.V.专注于开发基于类器官的眼部疾病模型。
此外，包括艾伯维、默克、诺华在内的20多家TOP制药公司，共同成立了非营利组织IQ联盟（Innovation and Quality Consortium），致力于推动类器官芯片的标准化应用，加速药物研发进程。
针对肝、肾、肺等模型，已经发布了一系列行业标准。
图3 人体器官芯片化生物科技公司产品示意图
图片来源：Emulate Inc官网截图
国内方面，恒瑞医药、百济神州等药企均已将类器官技术应用到新药研发中；同时，从2018年开始，国内类器官公司相继成立，嘉士腾生物、丹望医疗、大橡科技等诸多类器官企业在近几年不断涌现。
重庆嘉士腾生物
具备自主创新的肿瘤类器官培养、类器官库建立、高通量药物敏感性分析等多项创新性核心技术，能够通过领先的肿瘤类器官药物敏感性分析服务，评估多种抗肿瘤药物对个体化肿瘤的作用效果，提供精准医疗咨询服务。
同时，帮助肿瘤创新药研发企业与机构设计最贴近患者的药效模型，科学设计新药开发路径与临床试验方案。
图4 嘉士腾生物服务项目
图片来源：嘉士腾官网
上海丹望医疗
将最新的再生医学类器官技术临床转化，应用于疾病的诊疗、新药筛选、肿瘤标志物开发与鉴定，努力为临床提供个性化治疗的新技术，为新药研发提供精准、高效、优质的类器官模型。
已建立肺、胰腺、乳腺、胃、肠、肝等多个人体器官组织的类器官培养体系。国际类器官领域的鼻祖Hans Clevers院士曾以联合创始人和首席顾问科学家身份加盟丹望医疗。
北京大橡科技
致力于推动和引领类器官芯片在新药研发、疾病建模和个体化精准医疗等领域的广泛应用。
据媒体报道，大橡科技自研类器官芯片实现产业化，获近亿元Pre-B轮融资。安可芯®，作为肿瘤患者的“体外阿凡达替身”，帮助患者筛选敏感的抗癌药物，为临床医生制定肿瘤个体精准用药方案提供科学依据。
除了以上三家企业，2016年到2021年间，国内成立了超过14家类器官相关的公司，落地北京、重庆、广州、上海、苏州和杭州等城市。
类器官产业
局限性和解决方向
从技术层面看，与传统的细胞培养物相比，类器官有许多优势。
它们更复杂，可以更好地模仿它们所模拟的器官的功能。这使得它们在研究疾病和开发新药物方面更加有用。
然而，类器官现阶段也有一些外局限性，例如类器官成熟度和功能水平仍然有限。
尽管类器官可以复制体内组织的许多方面，但它们并不像实际器官那样完全发育或发挥功能。在将类器官用于研究或医疗目的时，必须考虑这一局限性，因为它们的能力可能无法完全反映相应的体内组织的能力。
另外，类器官无法完全消除异质性。这是因为用于制造类器官的细胞通常来自不同的来源，可能存在无法完全控制的固有差异。
除此之外，类器官体系建立中细节外基质（ECM）成分的仍需优化。ECM被用作支架，支撑细胞生长和分解，模拟人组织结构和功能的三次维结构。研究人员已经开发出修改ECM的技术，包括修改ECM蛋白的类型或浓度，向ECM中添加生命长因子或其他信息分，或改变ECM支撑架的物理特性。优化ECM成分的目标是克服当前类器官工艺方法的局限性。
图5 类器官的局限和解决方案对比
图片来源：参考论文7
另外，在政策层面国内类器官行业发展有三大制约因素：包括合规路径的打通、“外方单位”认定标准的不明确及外商投资问题。
不过，随着类器官行业的发展，未来仍有四大看点值得关注：
新药研发中，类器官应用标准需制定，以提高研究结果的临床可及性；
类器官临床药筛业务，将向合规化医院收费模式转变；
类器官与干细胞、基因工程技术的融合应用，将加速再生医学发展；
高质量类器官样本库，成为行业竞争的核心资源，将引领行业发展。
结语
尽管通过类器官进行药物开发的成果还有限，但这项前景广阔的新技术有望彻底改变我们研究疾病和开发新药的方式，预计它将在未来医学领域扮演日益重要的角色。
期待着第一款利用类器官技术开发的国产新药的诞生。
声明：本内容为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。
责任编辑 | 八角
转载开白 | 马老师 18996384680（同微信）
商务合作 | 张武龙 13368443108（同微信）