核药、核医学的兴起与挑战

大分子、小分子药物扎堆的年代，谁是下一个药企必争之地？或是核素药物。

上篇《核药、核医学发展简史——起源》提到，随着国内药企频繁入局，核素药物的研发热情被极大点燃，或将打破我国核药市场的双寡头竞争格局。

而随着可编程计算机和扫描成像技术的引入，核素成像更为普及，核医学也随之飞速发展。

本篇将继续从核药、核医学的兴起与挑战谈起。

核药、核医学的兴起

20世纪前半叶，原子物理学的大发展为核医学奠定了坚实的基础，尤其是原子能委员会（AEC）“利用核能促进人类健康”（原子和平计划）的提出，进一步促使了放射性核素在医学领域的应用。

核医学的重大发现，是通过对生物过程、化学、物理学和计算机技术的基本理解的进步而实现的。

在过去的50年里，核医学在国家实验室、学术界和工业界的通力合作下迎来了快速发展：

研究人员开发出了生产放射性核素的核反应堆和粒子加速器、合成了可用于成像和治疗的放射性药物，以及可以检测在人体内积累的放射性核素所发出的辐射的仪器。

核医学的一个重要方面是放射免疫测定(RIA)。但是，随着不需要大量记录的荧光抗体技术被开发出来后，RIA基本上就从现代医学中消失了。

自20世纪70年代以来，被纳入核医学的主要新程序和材料包括心肌灌注成像、门控血池研究、肝胆成像、气溶胶通气研究、标记的白细胞、奥曲肽、甲氧苄胍和甲状旁腺成像。增长最快的新模式是18F-FDG PET。随着最近CT的加入，创造出核心的解剖和功能图像，融合研究已经成为一个令人兴奋和强大的新的补充程序。

同一时期，仪器设备也发生了巨大的变化。在ABNM成立之初，直角扫描器通常用于成像。γ-相机于1958年获得专利，并于1961年首次上市，是一个相对简单的设备。所有的成像都使用模拟技术。图像出现在阴极射线管上，并通过摄影进行记录。当宝丽来(Polaroid Corp.)的即时摄影出现时，它被广泛使用，通常使用3个镜头系统，以3个不同的光圈拍摄图像。

伴随着核医学的发展，核药学逐渐成为专业药学的一个领域，并得到了巨大的发展。

该领域的早期领导者包括威廉H布里纳和约翰E克里斯蒂安，他们成为20世纪60年代初的第一批核药学专家。

这些核药学的先驱们在1955年的《美国药典》第十五次修订版中发表了第一批放射性药物专论。

到了1975年，美国药剂师协会（APhA）承认核药学是一个专业实践领域。

核药、核医学的前沿领域

核医学的未来取决于几个领域的授权技术的发展。

这些技术包括：经济有效地增加获得放射性核素的机会，使化学过程小型化，从而有可能生产多种不同的放射性药物，以满足临床前和临床需求，并提高SPECT、PET和联合模式成像的速度和分辨率。

（1）产生短半衰期放射性核素的紧凑型设备

充分发挥核医学在推动医学科学和病人护理方面的潜力的主要障碍之一，是短半衰期（即小于30分钟）的放射性核素的可及性有限。

尽管这些放射性核素有许多优点，但它们的使用决定了成像必须在生产放射性核素的设施附近进行。

目前的供应来自几个主要用于生产氟-18的回旋加速器。这种回旋加速器的初始投资是200万美元，另外还需要50万美元的翻新和安装费用。假设不需要大修，至少还需要80万美元来支付每年的运营费用。

如果开发出一种低成本、低维护的加速器，例如台式仪器将会大大降低医疗成本。

这种紧凑型发生器的一些设计规格包括：使用现代工程和新目标设计的微型线性质子加速器，将氦-3原子加速到掺有氘的主目标中以产生15MeV质子，基于光核的同位素生产，以及激光刺激的质子生产；设计中也要考虑到屏蔽和尽量减少外部辐射。

（2）纳米技术和微流控技术

目前，材料科学和微流控技术正在取得显著的进展，为核医学提供了独特的机会。

放射性化学生产系统的微型化有可能提高反应产量，增加成本效益，并将产品的使用范围扩大到更多用户。

这些较小的设备与紧凑的放射性核素发生器相结合，可能有助于生产多种放射性药物，以满足研究人员和医生的临床前和临床需求。

化学的小型化将使减少辐射屏蔽要求成为可能，并进一步简化制备放射性药物所需的基础设施。

新的化学试剂，如聚合物支持的前体，也可用于生产更清洁、更高的特定活性示踪剂。提高比活性和减少杂质将有助于FDA对示踪剂的批准。

（3）闪烁体晶体和半导体

PET和SPECT都依赖于多元素辐射探测器来产生放射性核素分布的解剖学图像。

通过提高成像中使用的多元素辐射探测器的能量分辨率，可以大大减少对这种散射的检测。

这可以通过开发具有越来越高的辐射探测效率（光电吸收）、短时分辨率、良好的能量分辨率、高亮度和低死区时间的探测器来实现。

现在正在开发下一代快速、高效的闪烁体，以支持国土安全的应用，这些闪烁体旨在具有这种探测器特性的最佳组合。

这些新的探测器材料被纳入下一代PET和SPECT设备后，将大大改善核医学成像。

（4）联合模式成像（PET/CT、PET/MRI和SPECT/CT）

CT、MRI和PET都能提供正常和病变组织的互补"视图"，其中PET提供定量的功能信息，MRI和CT扫描提供高分辨率的解剖信息。

随着具有高特异性活性的分子靶向放射性核素的开发，以及PET的灵敏度和分辨率的提高，使高分辨率、时间性成像成为可能，联合模式成像的力量将急剧增加。

20世纪70年代开发的用于显微镜图像重建的简单方法已不足以重建用PET和SPECT拍摄的图像。图像是用迭代程序重建的，这些程序考虑到了图像空间和探测器或投影空间之间的关系。

两者之间的联系被称为系统矩阵。在现代成像技术中，系统矩阵变得相当大。随着计算技术的发展，联合模式成像的潜力将得到充分实现，以管理噪音（即增加信号与背景的比率），改善分割、特征识别和多模态图像登记。

核药、核医学

实践和研究的复杂性

核医学领域是多学科的，成功开发并向患者提供这些可能拯救生命的程序，需要来自放射科、核医学、心脏病学、肿瘤学、精神病学、传染病学、外科和内分泌学等临床领域的专家与影像专家、工程师、计算机科学家、物理学家、化学家和分子生物学家合作。

在过去的50年里，核医学的发展是广泛的，未来是光明的。

然而，为使该领域蓬勃发展，有一些科学、监管和财政方面的障碍需要解决。

（1）基础科学研究的挑战

在过去的50年里，核医学的大多数重大发展都是利用了大量的工程和物理科学基础设施，这些基础设施是为支持核物理、中子科学和核能技术的研究而开发的，其中包括但不限于核电生产和核推进。

然而今天，大量核物理研究基础设施已经大大减少，维持核物理及新领域的研究以推动核医学发展所需的财政支持已经减少，剩下的资金通常是授予小规模的科学家团队，持续时间很短。

因此，研究团队主要集中在短期的原理性验证实验上，而不是持续开发实用的仪器或放射性示踪剂化学方法。

这种研究重点的变化极大地阻碍了核医学下一代技术的发展，而这些技术有可能实现更多的个性化医疗服务。

（2）核药临床研究的挑战

研究人员面临着新药研究（IND）申请过程中的监管障碍，有限的同位素供应，以及放射性药物化学、放射性药物学和图像采集与解释方面的专业知识短缺。

这些都是将新型成像剂、放射治疗剂和设备推向临床环境的障碍。

（3）核药监管障碍和成本

监管要求给转化研究和临床调查带来了额外的障碍。除了常规的药物监管，放射性药物还面临额外的审查，有独特的监管和批准途径。

有时，这些要求，如广泛的毒理学测试，是不可预测的，造成了相当大的财政负担，经常超出学术界研究人员的能力。

有人担心，这些监管障碍已经阻碍了转化研究。

小结

核医学是医学中最具活力的领域之一，为癌症和心血管疾病提供了新的和更有效的治疗方法。

加速器工程、计算机科学、材料科学、化学和纳米技术的新发展表明，未来可以制造出新一代的核医学仪器和放射性药物，它们将更便宜、更广泛和更精确。

尽管面临诸多挑战，但通过为新药上市提供更有效和更低成本的策略、提高对异常生理状况的理解、投资放射性核素生产的基础设施、培训和培养下一代核医学研究人员、技术人员和临床医生以及制定一个能够维持核医学研究的计划，我们都将收获更好的医疗保健。

参考文献：

National Research Council(US)and Institute of Medicine(US)Committee on State of the Science of Nuclear Medicine.Advancing Nuclear Medicine Through Innovation.Washington(DC):National Academies Press(US);2007.2,Nuclear Medicine.Available from:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK11471/

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