mRNA巨头+ADC=？
ADC药物的BD交易早已屡见不鲜，但如果引进管线的是做疫苗的mRNA巨头呢？mRNA巨头+ADC，将会擦出怎样的火花？
01
价值几何？
近日，宜联生物与mRNA巨头BioNTech达成了一项金额最高可达18亿美元的BD交易，BioNTech将利用宜联生物的TMALIN ADC技术平台，开发基于创新靶点的ADC产品，而作为交换，宜联生物将得到这些产品在大中华区的任一或多个地区市场对外授权或转让时的优先合作权。
能让国外制药企业买单的技术平台，究竟有何过人之处？
对于传统的ADC药物而言，抗体被要求可以被细胞吸收到溶酶体中，因此传统ADC药物的抗体选择是有限的。而TMALIN设计的ADC分子具有独特的酶消化特性，它有着在肿瘤微环境中细胞外溶解的能力，无论抗体是否具有内吞能力，所形成的ADC仍具有较高的抗肿瘤活性，大大拓宽了抗体的选择范围。
其次，传统ADC的有效载荷需要通过多个环节释放，例如需要经过肿瘤细胞内吞和溶酶体水解然后切割，才能释放出游离毒素（或者是毒素和连接子的代谢物），其中许多环节可能导致耐药性或ADC无治疗效果；更重要的是，当ADC分子量较大时，会导致其在肿瘤区域富集速度慢、通透性低，很难发挥良好的治疗效果。而TMALIN设计的ADC分子拥有特殊的结构，可以使ADC丰富肿瘤微环境，增加肿瘤中有效载荷的比例和血液浓度，并具有较高的治疗指数。
而更重要的，是对于靶抗原低表达或者无表达肿瘤的应对。TMALIN设计的ADC分子的酶消化特性和肿瘤富集特性可以使有效载荷在肿瘤组织中大大富集，产生较强的旁观者效应，在抗原表达低甚至无抗原表达的肿瘤中，产生良好的抗肿瘤作用。
此外，该平台还拥有许多优点。例如ADC药物中重要的稳定性指标：TMALIN设计的ADC分子具有极高的全身循环稳定性，可以有效减少脱靶。而化学稳定性相较传统ADC也较高，不存在传统ADC的可逆米歇尔加成反应，因此得到的ADC非常均匀，保持DAR=8.0。而其耦合效率，也在90%以上。
事实上，BioNTech并不是唯一“借用”宜联生物ADC研发平台的企业。
2022年12月，为了进一步拓展自身在ADC领域的布局，复宏汉霖与宜联生物达成合作协议，其将借用TMALIN平台与宜联生物合作开发特定靶点的ADC药物。
而BD案例，则更是多。
2023年4月，宜联生物将YL212管线的全球开发及商业化权益独家授予再鼎医药，该ADC分子基于TMALIN平台开发，临床前数据表现非常惊艳。
而与罗氏的大金额授权或许更为人知晓。今年1月，罗氏10.5亿美元引进宜联生物C-MET ADC，双方将合作开发c-MET ADC：YL211，用于治疗实体瘤。根据协议条款，罗氏将获得宜联生物YL211项目在全球范围内的开发、制造和商业化的独家权益。
而BioNTech此前也与宜联生物进行过BD交易。去年10月，宜联生物与BioNTech达成BD协议，合作开发一款HER3 ADC。BioNTech获得其中国地区之外的商业化权利，而这场BD的潜在总金额也超过了10亿美元。
02
加码ADC
这并不是德国药企BioNTech第一次在ADC领域上加码，事实上，近年来它曾多次在中国拓展ADC管线。
根据不完全统计，近两年BioNTech与中国的医药企业有4条ADC管线的BD交易。而在中国市场打响BD第一枪的，是映恩生物。
2023年4月，BioNTech以1.7亿美元的首付款从映恩生物获得两条ADC管线DB-1303及DB-1311大中华区外的全球权益。
DB-1303是一款以HER2为靶点的新一代ADC药物，在2023年便被FDA授予突破性疗法认定，用于治疗在免疫检查点抑制剂治疗期间或之后出现进展的晚期子宫内膜癌患者。而今年3月又被CDE纳入突破性治疗品种，可以说是获得了中美的双重认定。
根据DB-1303的1/2a期临床试验结果，17例接受7.0mg/kg或8.0mg/kg剂量DB-1303治疗的可评估患者中，总体客观缓解率（ORR）为58.8%，疾病控制率（DCR）为94.1%。
不止是子宫内膜癌，其在乳腺癌适应症的进展也相当迅速。2023年9月，DB-1303已经开展了治疗HER2乳腺癌的III期临床，而它将要对标的市场对手，正是目前炙手可热的新一代神药——DS-8201。
DB-1311进展则布局稍晚，2024年1月仍在进行I/II期临床。
而在2023年8月，BioNTech宣布又引进了映恩生物第3款新药——DB-1305，这是一款靶向Trop2的ADC药物。Trop2 ADC是目前ADC市场的新晋宠儿，最典型的便是科伦博泰的SKB264，被默沙东重金“购出”，潜在交易金额超过13亿美元。
今年2月，FDA授予DB-1305（TROP2 ADC）快速通道资格，用于治疗既往接受过1～3种全身治疗方案的铂类药物耐药上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者。
不止映恩，2023年10月，BioNTech又把目光瞄准了宜联生物的YL202。YL202是一款靶向HER3的ADC药物，目前在美国正在进行I期临床试验，在国内开展II期临床试验。
值得一提的是，该药正于近日将举办的ASCO大会上崭露头角。
根据YL202-INT-01-01试验的初步结果，入组52例患者，39例为接受过3代TKI和含铂化疗的携带EGFR激活突变的NSCLC患者，另外13例为接受CDK4/6抑制剂和至少一线化疗的HR+/HER2-乳腺癌（BC）患者。
在乳腺癌患者中ORR为54.5%（6/11 pts），DCR为100%。而HER3ADC中的明星药物德帕瑞妥单抗在U31402-A-J101临床I/II期试验中，对于HR+/HER2-乳腺癌患者的ORR为30.1%（34/113 pts），DCR为80.5%，非头对头比较的情况下，前期临床试验YL202的小临床样本数据在乳腺癌适应症上是优于德帕瑞妥单抗的，不过样本量方面YL202比德帕瑞妥单抗少很多，未来疗效还需要III期临床试验的进一步检验。
BioNTech眼光确实有独到之处，其从中国引进的ADC管线大多有着在新一代ADC市场中大放异彩的潜力，而正是这样一条条管线的推进，促使其从疫苗企业往创新药企业缓慢而坚定地转型。
03
疫苗巨头
如果说这次是BioNTech在实现自身的转型，那么转型前的BioNTech真正为人们所知，是因为它的mRNA疫苗。
成立于2008年的BioNTech，在2013年副总裁Katalin Karikó加入后，开始在mRNA领域研究上提速。2018年8月，命运的齿轮开始转动，BioNTech与辉瑞达成合作，共同开发基于mRNA的流感疫苗，这为后期二者合作共同开发新冠疫苗埋下了伏笔。
疫情后，BioNTech迅速启动“光速（Light Speed）计划”，研究新冠病毒疫苗，并在2020年3月，先后与复星医药和辉瑞制药签订了全球合作协议。与辉瑞制药合作开发BNT162b2，成就了它后来的“欧洲最大生物科技独角兽”名号。
BNT162b2在2020年12月被FDA紧急批准使用，并于2021年8月获得FDA的完全批准，用于在16岁及以上的人群中使用以预防新型冠状病毒感染，国外商品名为Comirnaty，国内为复必泰，由复星负责商业化。
二者共同研发后，该产品在世界上绝大部分地区的销售利润由辉瑞和BioNTech平分，如果将2021年视为其上市的首个完整年，销售额为370亿美元，而在2022年，这个数字达到了380亿美元。
而BioNTech也因此股价大幅上涨，市值达到255亿美元，并在全球mRNA疗法领域与Moderna、CureVac等公司并列为三巨头。
随着新冠疫情时代的过去，mRNA疫苗市场需求下降，BioNTech营收回归正常，但其手握170亿美元的现金，足够支撑公司完成从疫苗领域向创新药领域的转型。
04
结语
作为一家mRNA疫苗企业，全力推进多条ADC管线研发并不容易，虽然转型之路漫漫，但BioNTech值得期待！
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