急性缺血性卒中患者静脉溶栓后有症状颅内出血的危险因素

卒中是全球第二大死因，以高病死率和高致残率著称。在中国，每年有新发卒中病例250万，而年均死亡人数近160万，卒中成为第一大死因。1995年，美国国立神经疾病与卒中研究所（NINDS）试验心剖表明，应用重组组织型纤溶酶原激活剂（rtPA）进行静脉溶栓治疗能显著改善急性脑梗死患者的临床转归。随后，多项大样本多中心试验都证实了rtPA静脉溶栓治疗的有效性。然而，这种卓有成效的治疗方法可能伴发一种严重的并发症——颅内出血。静脉溶栓治疗后的颅内出血分为无症状颅内出血和有症状颅内出血（slCH），前者通常不会影响患者的治疗和预后，而后者则会影响神经功能恢复，严重时还可能导致患者死亡。因此，确定slCH的危险因素以帮助选择合适的静脉溶栓患者显得非常必要。

出血性转化（HT）的概念和分型

欧洲急性卒中协作研究（ECASS）根据颅脑CT表现将HT分为4种亚型：（1）出血性梗死（HI）1型：围绕梗死灶边沿的小出血点；（2）HI2型：在梗死灶内出血点融合，但无占位效应；（3）脑实质血肿（PH）l型：血肿体积≤梗死灶的30%，仅有轻度占位效应；（4）PH2型：致密血肿体积>梗死灶的30%，有明显占位效应，或在梗死灶以外任何部位有任何出血性损伤。

sICH目前主要有3种定义：（1）卒中溶栓安全实施监测研究（SITS-MOST）标准：PH导致NIHSS评分增加≥4分或死亡；（2）ECASS标准：脑内任何出血导致NIHSS增加≥4分或死亡；（3）NINDS标准：CT证实颅内出血且与患者临床症状恶化存在时间联系。

静脉溶栓后颅内出血的机制

溶栓治疗后颅内出血的机制可能包括：继发性纤溶亢进和凝血障碍；恢复血供后，缺血早期已受损的血管壁通透性增高使血液渗出；梗死后期血脑屏障通透性增加且伴有再灌注出血。溶栓药物对神经血管单元的基质蛋白可有分解作用，通过增高基质金属蛋白酶-9水平破坏血脑屏障，进而形成水肿和出血。血管内皮细胞紧密连接完整性的破坏也会导致HT，紧密连接蛋白表达水平的变化与脑血管通透性改变、脑水肿甚至出血程度均密切相关。此外，溶栓后发生的缺血再灌注会使脑组织产生大量炎性因子，这些炎性因子参与了HT进程。

静脉溶栓后颅内出血的危险因素

高龄  高龄作为静脉溶栓后颅内出血的危险因素仍然存在争议。ECASS-I表明，高龄是静脉溶栓治疗后出现PH的唯一独立预测因素，年龄每增大20岁，发生PH的风险增高30%。一项纳入55项试验共65264例溶栓病例的汇总分析显示，静脉rtPA治疗后发生sICH的风险随年龄增长而升高，年龄每增大1岁，PH风险增高3%。另外一项纳入6756例溶栓病例的汇总分析显示，80岁以上患者溶栓治疗后7d内发生致死性颅内出血的比例显著高于80岁以下患者（3.6%对2.3%）；而在非溶栓治疗组中，二者的比例相近（0.5%对0.4%）。其他一些研究也得出了相似的结论，认为高龄急性缺血性卒中患者接受静脉溶栓治疗后出现slCH的风险显著增高，其原因可能是高龄人群脑动脉粥样硬化或脑动脉脆性增高，而且更有可能存在脑实质淀粉样变性，因此更易发生颅内出血。

但是，也有一些研究得出了不同的结论。例如，在NINDS试验中，年龄并非sICH的独立危险因素；来自加拿大、澳大利亚和日本的3项研究显示，80岁以上的急性缺血性卒中患者接受静脉rtPA溶栓后的slCH发生率并未增高；第3次国际卒中试验（IST-3）纳入3035例急性缺血性卒中患者，其中53%年龄>80岁，溶栓组和对照组7d内的slCH发生率分别为7%和1%，与NINDS试验（几乎全是80岁以下患者）持平。这似乎提示高龄也许不会额外增高静脉溶栓后发生sICH的风险。

目前对于高龄静脉溶栓患者尚缺乏大样本随机对照试验，因此高龄是否会增高sICH风险尚无定论，指南也没有相关推荐，建议在临床实践中对高龄患者准备进行静脉溶栓时应当谨慎行事。

男性和肥胖   Wahlgren等报道，男性和肥胖与sICH风险增高独立相关。Lorenzano等对静脉rtPA溶栓治疗的25777例男性和19302例女性急性缺血性卒中患者进行的分析显示，在校正相关混杂因素后，男性患者更容易发生溶栓后sICH[优势比（OR）1.25，95%可信区间（CI）1.04~1.51；P=0.02]。不过，也有研究认为肥胖并非溶栓后sICH的危险因素。Hassan等对81579例接受静脉rtPA溶栓治疗的急性缺血性卒中患者资料进行的分析显示，肥胖患者的sICH发生率显著低于非肥胖患者（4.5%对6.3%；P=0.01）。

因此，目前考虑男性性别可能是溶栓后sICH的危险因素，但其机制尚不明确；相比之下，肥胖是否为溶栓后sICH的危险因素尚无定论。

NIHSS评分   在NINDS试验中，NIHSS评分>20分者静脉溶栓后的slCH发生率是≤5分者的11倍。ECASS-I表明，卒中严重程度是出血性脑梗死的独立危险因素（OR 2.5，95% CI 1.6~4.0）。一项纳入65264例溶栓病例的汇总分析显示，NIHSS每增高1分，PH风险增高8%。另一项纳入6756例溶栓病例的汇总分析显示，致死性颅内出血的发生率随着NIHSS评分的增高而升高：≤4分时为0.9%，5~10分时为1..6%，11~15分时为2.9%，16~21分时为3.6%，≥22分时为6.8%。由于NIHSS评分在预测静脉溶栓后颅内出血风险方面的价值已得到公认，因此众多静脉溶栓后出血评分量表都纳入了该指标，例如MSS评分、HAT评分、SEDAN评分、GRASPS评分、SITS评分以及SPAN-100评分。

高血压   在NINDS试验中，虽然高血压在预测slCH风险时未达到统计学意义，但脉压在预测所有溶栓后颅内出血时达到统计学显著性(每升高1mmHg：OR 1.02，95%CI 1.004~1.035；1mmHg=0.133kPa）。ECASS-Ⅱ表明，在校正其他混杂因素后，溶栓前收缩压是PH的独立危险因素（OR 1.02，95% CI 1.00~1.03；P=0.02），但与sICH无显著相关性。不过，对IST-3进行的亚组分析显示，溶栓前高血压与溶栓后slCH之间没有必然联系。

高血压导致溶栓后slCH的机制比较容易理解，因为其本身就是原发性脑出血的危险因素之一。目前多数学者认为高血压可诱发溶栓后颅内出血，而且多国的溶栓指南都对溶栓前血压有严格的要求。

血糖升高与糖尿病   多项研究表明，基线血糖水平是溶栓后slCH的危险因素，推测糖尿病或高血糖可能导致脑微动脉病变，因此增高了溶栓后slCH风险。不过，也有许多研究并未证实糖尿病或高血糖会增高溶栓后sICH发生率。因此，目前高血糖/糖尿病是否会增高静脉溶栓后sICH风险尚不确定，需要进一步研究。

心房颤动   大量研究显示，合并心房颤动的急性缺血性卒中患者接受静脉溶栓治疗后发生slCH的风险显著增高，因此认为心房颤动是溶栓后sICH的独立危险因素（OR7.21，95% CI 1.63~31.99；P=0.009）。Tong等对7193例急性缺血性卒中患者的静脉溶栓治疗数据进行分析发现，心房颤动能使slCH风险增高19%，院内死亡风险增高25%。中国的一项溶栓治疗研究也显示，心源性脑栓塞（其中2/3为心房颤动所致）患者静脉溶栓后明显转归不良。心房颤动所致的急性缺血性卒中多为较大脑动脉的突然和完全性栓塞，病灶较大，通常来不及建立侧支循环就迅速坏死，同时易诱发HT。虽然目前的临床指南均未将心房颤动列为静脉rtPA溶栓治疗的禁忌证，但目前的报道一致显示心房颤动会增高溶栓后slCH风险，因此需要在临床工作中予以重视。

溶栓时间窗   早在1999年，ECASS-I就显示溶栓时间延迟是发生slCH的危险因素。2013年，Mosimann等对157例接受rtPA静脉溶栓治疗的急性缺血性卒中患者进行的研究显示，26%出现溶栓后颅内出血，5.5%出现溶栓后sICH；sICH患者的溶栓时间窗与非sICH患者相比显著延迟（260min对226min；P=0.008）。据推测，延迟溶栓增高sICH风险的机制可能在于脑梗死灶内微动脉的坏死随时间延迟而加重，进而诱发sICH。不过，一项汇总分析并未显示溶栓时间窗与溶栓后sICH风险之间存在联系。因此，两者之间的关系仍需要进一步研究证实。

抗血小板治疗   Wahlgren等对6483例发病3h内接受rtPA静脉溶栓治疗的急性缺血性卒中患者进行的回顾性研究显示，溶栓前曾经使用抗血小板药的患者sICH（SITS-MOST标准）风险增高58%。中国的一项研究显示，溶栓前双重抗血小板治疗是静脉溶栓后sICH（SITS-MOST标准）的危险因素；与未使用阿司匹林相比，溶栓前阿司匹林治疗使溶栓后sICH风险增高44%，阿司匹林+氯吡格雷联合治疗使溶栓后sICH风险增高894%。Diedler等对11865例发病后3~4.5h期间接受静脉rtPA溶栓治疗的急性缺血性卒中患者进行的分析显示，其中3782例患者有抗血小板药物服用史，未使用抗血小板药物者的sICH（SITS-MOST或ECASS-Ⅱ标准）发生率为1.1%（4.1%），服用任何一种抗血小板药者为2.5%（6.2%），服用阿司匹林者为2.5%（5.9%），服用氯吡格雷者为1.7%（4.2%），联合服用阿司匹林+双嘧达莫者为2.3%（5.9%），联合服用阿司匹林+氯吡格雷者为4.1%（13.4%）；虽然抗血小板药服用史会显著增高sICH风险，但并不会影响90d时临床转归和死亡风险。

抗血小板药会抑制血小板的凝血功能，因此会增高溶栓后slCH风险。对于溶栓前正在接受抗血小板治疗，尤其是双重抗血小板治疗的急性缺血性卒中患者，进行静脉rtPA溶栓治疗要警惕发生slCH的风险。

抗凝治疗   2012年，Xian等对使用华法林者发生急性缺血性卒中后rtPA静脉溶栓的病例资料进行了回顾性分析，总共纳入23437例新发卒中且国际标准化比率（INR）<1.7的成年患者。与未使用华法林的患者相比，华法林使用者的未校正slCH发生率显著更高（5.7%对4.6%；P<0.001）；但在校正基线临床因素后，这一差异不再具有显著性（OR 1.01，95% CI 0.82~1.25）。另一项研究显示，口服华法林且INR<2并不会增高溶栓后slCH风险，但皮下注射低分子肝素的患者溶栓后slCH风险有所增高。不过，这项研究接受抗凝治疗的病例数太少，从而影响了结果的可信度。因此，抗凝药对溶栓后slCH风险的影响仍然有待进一步研究。

脑白质疏松   2006年，Neumann-Haefelin等对449例发病6h内接受rtPA静脉溶栓治疗的急性缺血性卒中患者进行的回顾性分析显示，脑深部严重白质疏松患者溶栓后slCH发生率为10.5%，而无脑白质疏松者仅为3.8%；多变量logistic回归分析显示，脑白质疏松是静脉溶栓后发生slCH的独立危险因素（OR 2.9，95% CI 1.29~6.59；P=0.015）。2007年，Pahmbo等对加拿大卒中数据库820例急性脑梗死患者进行的分析同样显示，伴有严重脑白质疏松和腔隙状态者的溶栓后slCH发生率显著高于整体队列（10%对3.5%），而且严重脑白质疏松是溶栓后slCH风险的独立危险因素（OR 2.7，95% CI 1.1~6.5）；不过，合并脑白质疏松对溶栓后3个月的临床转归没有显著影响。随后又有多项研究证实了上述结果。因此，目前一致认为脑白质疏松会增高静脉溶栓后的slCH风险，虽然其机制尚不明确，但提示在临床溶栓治疗中应当警惕伴有严重脑白质疏松的患者。

结      语

静脉rtPA溶栓是一种有效的急性缺血性卒中治疗方法，可显著改善患者的临床转归，但同时应当充分注意其伴发的slCH风险，后者可造成转归不良甚至导致患者死亡。提前识别slCH的危险因素有助于降低溶栓后slCH风险，相关危险因素包括高龄、男性、NIHSS评分较高、高血压、高血糖、心房颤动、溶栓时间延迟、使用抗血小板药、使用抗凝药以及合并脑白质疏松等。不过，其中的一些危险因素尚未完全确定，需要进一步研究加以证实。

来源：国际脑血管病杂志，2016年第24卷第10期

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