《Nature》刊登！南大团队发文质疑生物演化中突变率的适应性偏好工作

近日，南京大学生命科学学院田大成/杨四海/王龙团队对国际科研团队Monroe等人于2022年在《Nature》杂志发表的文章提出挑战，质疑生物演化中突变率的适应性偏好工作，相关工作以Matters arising文章的形式，于2023年7月26日在《Nature》上发表。田大成/杨四海/王龙团队与巴斯大学Laurence D. Hurst教授合作，一直致力于突变产生与保留规律的探索。

突变是生物多样性和演化的最原始材料，对于突变规律的研究一直是探寻生命最基本规律的前沿领域。经典进化理论认为，突变随机产生，由自然选择决定去留，但二者之间的这种单向关系，难以解释普遍存在的突变冷点（如功能重要的保守基因）及热点（如高变异基因家族）。因此产生了两派对立的假说：（1）认为功能性基因本身存在某种保护机制来影响其突变产生的概率，从而导致这些基因在自然选择中更有优势，即功能性基因的突变率具有直接的适应性偏好；（2）突变产生的概率主要受碱基组成、区域性质、表观特征等等因素影响，与基因的功能重要性没有直接的关联（即功能性基因的突变率没有直接的适应性偏好），但相关影响因素可以受自然选择影响，间接形成了不同类型基因的突变率差异。两种假说的争论成为进化生物学最经典也是最本质的学术争议之一，但受限于突变率极低、且极易受到选择作用和各种技术噪声的干扰，导致相关假说的证明一直是领域内的难点。

我校生命科学学院田大成/杨四海/王龙团队与巴斯大学Laurence D. Hurst教授合作，一直致力于突变产生与保留规律的探索。在前期的工作中，课题组以拟南芥、水稻、桃树等等为主要实验材料，直接对单世代的亲本和子代进行全基因组测序，最小化了选择作用的影响，实现了对植物突变过程的精准分析，在此基础上直接证实了杂合率对于突变率的促进作用（详见https://news.nju.edu.cn/zhxw/20150717/i81800.html），该发现完善了突变随机性理论，表明基因组的突变率和自然选择可以借助杂合率建立双向联系，而突变冷热点是该相互作用的产物之一，并不依赖直接针对功能性基因的“突变率适应性偏好”，为第二种假说提供了有力的证据。课题组同时还将对于突变规律的探索扩展到个体发育过程，全面解析了植物体细胞突变特征，发现该过程同样缺乏自然选择直接干预功能性基因突变率的证据，并揭示了干细胞家系对在突变管控中的重要作用（详见https://news.nju.edu.cn/xsdt/20190412/i93614.html及https://news.nju.edu.cn/xsdt/20211008/i104817.html）。

2022年，国际科研团队Monroe等人在《Nature》杂志发文（https://www.nature.com/articles/s41586-021-04269-6），再次提出功能性基因具有直接的突变率适应性偏好，表示在拟南芥中证实了该偏好性。文章发表后引起了广泛的关注，被很多报导评价为是“颠覆性/改写教科书式”的发现。田大成/杨四海/王龙团队基于前期的工作积累，敏锐地注意到该文章的一系列理论推导和论据存在较大的缺陷，于是对该工作进行了重新分析与评估，并结合实验室积累的数据分析发现（图1）：（1）Monroe等人的结果可以近乎完美的用随机噪声或者转座子的影响来解释，导致突变率适应性偏好的解释存疑；（2）Monroe等人的体细胞突变数据受到了大量技术噪声的干扰，导致其突变率远高于正常水平3~4个数量级，并且严重偏离植物自发突变的方向和特征；（3）利用Monroe等人的数据中相对可靠的少部分数据进行分析，无法得到与原作者相同的偏好性结论。综上，田大成/杨四海/王龙团队对该文章提出了挑战，相关工作以Matters arising文章的形式，于7月26日在《Nature》期刊上发表。

图1. 对Monroe等人偏好性数据的重新分析。（a）Monroe等人观测到的突变率偏好性（右上和右下）可以近乎完美的用随机噪声（左上）或者转座子的影响（左下）来解释；（b）基于Monroe等人数据可靠部分的分析无法得到与原作者一致的结论。

对于相关质疑，Monroe等人通过加入新的数据来佐证回复（https://www.nature.com/articles/s41586-023-06315-x），并对之前的文章进行了勘误（https://www.nature.com/articles/s41586-023-06387-9）。但值得注意的是，回复中的很多“新”证据依然采取了较为宽松的策略，导致核心问题在回复中并未得到比较直接的解决，需要读者谨慎对待；并且同时已经有其他报导证实，在酵母以及人类等物种中（Melde et al., 2022, Current Opinion in Genetics & Development; Liu and Zhang, 2022, Molecular Biology and Evolution）均未检测到Monroe等人提出的偏好性。

我校王龙副教授为论文的第一作者，杨四海教授和巴斯大学Laurence D. Hurst教授为文章的共同通讯作者，巴斯大学的Alexander T. Ho为文章的合作者。

该研究得到国家自然科学基金委面上项目（31970236，32270664，32170327）的资助。

论文链接（点击文末“阅读原文”可查看全文）：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06314-y

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来源：科技处 生命科学学院

编辑：付雪颖

审校：宗   和

责编：李烨婧