打破阿兹海默病的恶性循环！这种已上市药物或有望收效

“一旦这种反馈循环失控，对于靶向β-淀粉样蛋白的药物来说就为时已晚，这可以解释为什么如此多的阿兹海默病药物的临床试验都失败了。”

阿兹海默病(AD)是最为常见的神经退行性疾病之一，其发病率随年龄上升而迅速增加。随着社会老龄化程度的加剧，这一疾病将会带来日益严重的负担。不幸的是，阿兹海默病在新药研发领域看似是一大难以逾越的险峰——过去的15年里，无数充满希望的新药均在关键临床试验中败下阵来，至今患者依旧缺乏有效的治疗方案。

本文来源：康健新视野

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近日，伦敦国王学院（King’s College London）的研究人员发现了阿兹海默病导致大脑恶化的恶性反馈循环，这或许可以解释让这么多新药都失败了的原因。同时，该研究还确定了一种已获临床批准的药物可以打破恶性循环，并在阿兹海默病的动物模型中遏制了记忆丧失。论文发表在《转化精神病学》（Translational Psychiatry）上。

阿兹海默病在老年人中常见。患者首先出现记忆方面的缺陷，随着症状的恶化，他们会逐渐丧失生活自理的能力。据统计，全世界约有2500万阿兹海默病患者，还有巨大的医疗需求。大脑中出现β-淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白纠缠是阿兹海默病患者的重要特征。

在健康的大脑中，β-淀粉样蛋白会被降解和消除，但是在阿兹海默病患者的大脑中，β-淀粉样蛋白的失调会导致神经元之间形成斑块。tau蛋白也是正常人大脑中常见的蛋白，能维持细胞的稳定。然而在病变的大脑中，错误折叠的tau蛋白会异常积聚，导致神经原纤维缠结和细胞死亡，这些变化会导致大脑功能受损。

在患者出现疾病迹象之前数十年，β-淀粉样蛋白就已经在整个大脑中传播，而tau蛋白则是在疾病后期开始从颞叶蔓延到大脑的其他部分。因此，很多疗法都着重于靶向β-淀粉样蛋白或tau蛋白。但是目前为止，少有疗法在晚期临床试验中获得积极结果。

脑细胞通过包含数百种蛋白质的神经突触进行通信。β-淀粉样蛋白能攻击并破坏突触，导致患者出现记忆问题、痴呆，最终死亡。这项新研究显示，当β-淀粉样蛋白破坏突触时，神经细胞会制造更多的β-淀粉样蛋白，导致更多的突触被破坏。

“我们发现阿兹海默病存在一种恶性正反馈环，其中β-淀粉样蛋白能驱动自身的生成，”论文资深作者，伦敦国王学院精神病学、心理学和神经科学研究所（IoPPN）的Richard Killick博士说：“我们认为，一旦这种反馈循环失控，对于靶向β-淀粉样蛋白的药物来说就为时已晚，这可以解释为什么如此多的阿兹海默病药物的临床试验都失败了。”

研究人员还发现，一种名为Dkk1的蛋白质是正反馈循环的核心，它能有效刺激β-淀粉样蛋白的产生。之前的研究曾显示Dkk1是阿兹海默病的关键，而Dkk1在年轻人的健康大脑中几乎检测不到，随着年龄的增长，其产量也会增加。研究人员认为，要打破β-淀粉样蛋白生成导致突触丢失的恶性循环，靶向Dkk1而不是针对β-淀粉样蛋白本身可能是阻止阿尔茨海默病进展的更好方法。

更重要的是，研究显示一种名为法舒地尔（fasudil）的药物有潜力打破反馈循环，这种药物是种有效的Rho激酶抑制剂和血管扩张剂，已被用于治疗脑血管痉挛以及改善卒中患者的认知能力下降。该药物目前在日本和中国用于治疗卒中。

研究显示，法舒地尔可以保护阿兹海默病动物模型中的突触和记忆，同时减少大脑中β-淀粉样蛋白的含量：随着年龄的增长，小鼠脑中会产生大量β-淀粉样蛋白沉积，但只需对其进行两周的法舒地尔治疗，就可以大大减少β-淀粉样蛋白沉积。如果这结果能在人类患者中重现，将是阿兹海默病治疗的大好消息。伦敦国王学院的研究人员正在筹划在早期阿兹海默病患者中进行试验，以确定法舒地尔是否能改善大脑健康并防止认知能力下降。

“我们的工作揭示了阿兹海默病早期阶段突触丢失和β-淀粉样蛋白之间的密切联系，”论文主要作者，IoPPN的Christina Elliott博士说：“这是我们对疾病理解的重要一步，并强调了早期治疗干预的重要性。”

参考资料

Discovery could explain failed clinical trials for Alzheimer's, retrieved 2018/09/26, https://www.kcl.ac.uk/ioppn/news/records/2018/september/discovery-could-explain-failed-clinical-trials-for-alzheimers.aspx

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