带来精准治疗新洞见！JCO发表近6000例复发难治癌症基因组研究里程碑

▎药明康德内容团队编辑

近20年来，伴随着基因检测技术和分子靶向药物的快速发展，癌症精准治疗也不断取得突破性进展。然而，目前并非所有基因突变都有针对性疗法，一些突变患者在对靶向治疗耐药后也亟需后续治疗选择。美国临床肿瘤学会（ASCO）期刊《临床肿瘤学杂志》（JCO）最新发表一项重要大型研究，对近6000例复发和难治性患者肿瘤基因组以及潜在匹配靶向疗法深入分析，让我们对癌症精准治疗选择有了新的认识。

截图来源：Journal of Clinical Oncology

论文作者之一，宾夕法尼亚大学肿瘤学家Peter J. O'Dwyer博士表示：“研究描述了复发性难治性癌症所特有的遗传复杂性。这篇论文代表了将我们对癌症遗传学的理解转化为更好的治疗方法的重要里程碑。”

这个研究是怎么做的？

5年前，ECOG-ACRIN癌症研究小组和美国国家癌症研究所（NCI）共同发起了“NCI-分子疗法选择分析（NCI-MATCH）”研究。

这是一项信号发现试验。目的是，在复发和难治性患者中，不限于癌症类型，而是针对已知的驱动肿瘤的遗传异常，匹配寻找可能有效的靶向治疗。

具体来说，研究人员在美国全国约1117个临床中心共招募了5954名患者，在当地采集他们的肿瘤样本，随后集中通过二代测序进行基因组检测，并根据检测结果将其分配至30个不同治疗组。这些疗法中，有些是在其他临床试验中已经显示出潜力，有些已经至少在一种癌症类型中获得了FDA批准。

▲NCI-MATCH研究旨在为复发和难治性癌症患者寻找可能有效的靶向治疗。（图片来源：ECOG-ACRIN癌症研究组）

据研究团队介绍，“针对一种或多种标准治疗后进展，以及尚缺乏治疗标准的罕见癌症患者，这是迄今最大规模的精准医学试验。”

研究的主要发现

1.试验中，近40%患者的基因异常具有可匹配的靶向治疗

NCI-MATCH试验中，93%的样本具有可分析的基因检测结果，其中37.6%的突变具有可匹配的潜在靶向药物。尽管由于试验方案、患者组织学类型等限制，实际接受匹配治疗的患者比例是17.8%。

这个匹配率还只是针对该试验的30种药物，随着疗法选择范围的扩大，这个比例可能还会增加。这一发现意味着，进行肿瘤基因检测极具价值，患者有近40%的概率找到潜在靶向治疗。

2. 不同癌症类型的靶向治疗几率存在差异

令研究团队感到惊讶的是，罕见癌症患者中，检测到的突变与潜在靶向药物的匹配率最高。中枢神经系统癌（37.2％）、尿路上皮癌（36.0％）、胆管癌（25.9％）、宫颈癌（28.4％）、胃食管癌（27.8％）、黑色素瘤（26.3％）、子宫癌（26.2％）和肛门癌（25.5％）患者中，都有超过25%接受了与肿瘤基因缺陷相匹配的试验治疗。

相比之下，胰腺癌和小细胞肺癌中，这个数字分别只有5.8%和5.1%。

在乳腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌和前列腺癌这四种常见癌症中，实际试验治疗的平均匹配率只有16.4%。

3. 一个患者同时携带多种致癌基因异常的情况很常见

在试验人群中，研究人员观察到的最常见有害或激活突变是TP53（47.4%）、KRAS（21.2%）、和APC（12.4%）。最常观察到的可匹配靶向治疗的突变是PIK3CA（11.8%）和PTEN（6.3%）。

▲NCI-MATCH试验中观察到的患者基因改变分布（图片来源：参考资料[1]）

52.8%的肿瘤样本同时具有两种突变。最常见的同时发生的突变是KRAS和TP53。

这一发现提示，业界应该探索同时靶向多种基因缺陷的疗法组合。

4. 随着时间推移和治疗方案变化，致癌突变不会有太多改变

研究人员将7种癌症类型患者的肿瘤基因组成与癌症基因组图谱（TCGA）进行了比较，TCGA包含了大量患有未经治疗的原发肿瘤患者的数据。7种癌症包括乳腺癌、胆管癌、子宫癌、结直肠癌、肺癌、胰腺癌和前列腺癌。

对比发现，整体而言，这7种转移性癌症患者的突变，和未经治疗的原发肿瘤患者的突变，并没有太大差异。

这个发现虽然让研究人员略感意外，但由于目前业界缺乏其他转移性癌症患者的基因数据库，尚不足以得出定论。接下来，研究人员计划比较NCI-MATC中患者原发性和转移性肿瘤的突变信息。

此外，在NCI-MATCH队列中，每种癌症类型中的TP53突变和RAS突变频率都更高。这与在其他晚期癌症人群中所观察到的一致，但这些突变与患者以前的治疗方案多寡并不相关。在接受过EGFR抑制剂治疗的EGFR突变型非小细胞肺癌患者中，近一半发现了EGFR T790M突变。

图片来源：123RF

目前，NCI-MATCH还在拓展患者可选的靶向药物，已增至38个治疗组。每个治疗组的数据都将提示该治疗方案对哪些癌症类型更有效，有潜力的疗法此后将进入更大规模、更具针对性的试验中。随着未来各组治疗结果的积累，相信这些信息还将带来更多洞见。

论文第一作者，麻省总医院（Massachusetts General Hospital）Keith T. Flaherty博士表示：“我们努力列出了所有有潜力的药物，为二代测序在临床试验中的用途建立了新基准。随着时间推移，基于肿瘤基因检测结果来广泛进行临床研究的效率会越来越高。”

参考资料

[1] Keith T. Flaherty, et al., (2020). Molecular Landscape and Actionable Alterations in a Genomically Guided Cancer Clinical Trial: National Cancer Institute Molecular Analysis for Therapy Choice (NCI-MATCH). Journal of Clinical Oncology, DOI: 10.1200/JCO.19.03010

[2] What Makes the Newly Approved Drug for Depression So Different?. Retrieved October 9, 2020, from https://www.livescience.com/64937-ketamine-nasal-spray-depression.html

注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

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