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1型糖尿病的重要特征之一是功能性β细胞逐渐减少，需要进行胰岛素治疗。因此，预防或延迟β细胞功能的完全衰竭具有重要意义。《柳叶刀-糖尿病与内分泌学》最新发表一项概念验证研究，为此带来希望。在新发1型糖尿病患者中，抗白介素（IL）-21抗体与利拉鲁肽联合治疗有助于保留β细胞功能。
截图来源：The Lancet Diabetes & Endocrinology
这是一项随机、安慰剂对照、双盲2期临床试验，在17个国家的94个医疗中心开展。研究纳入18-45岁的新诊断1型糖尿病患者，仍具有残留的β细胞功能。1型糖尿病病情不稳定（定义为入院2周内发生严重糖尿病酮症酸中毒）或患有活动性或潜伏性慢性感染的患者被排出在外。试验药物抗IL-21抗体是一款在研药物NNC0114-0006，可以改善免疫调节。利拉鲁肽是一种胰高血糖素样肽1（GLP-1）类似物，已获批用于治疗2型糖尿病患者以及体重管理，有助于改善β细胞功能。2015年11月10日-2019年2月27日期间，经过研究团队评估，最终有308名患者1:1:1:1随机分组，在胰岛素治疗的基础上，接受抗IL-21联用利拉鲁肽、抗IL-21单药、利拉鲁肽单药或安慰剂（每组77人，根据基线混合餐耐受性试验[MMTT]中的峰值C肽浓度[胰岛素水平的替代测量指标]分层）。研究主要终点是第54周（治疗结束）时MMTT刺激的C肽浓度相对于基线的变化。与安慰剂组相比（较基线降低39%），联合治疗组在第54周时MMTT刺激的C肽浓度降低幅度明显较小（较基线降低10%）；而抗IL-21单药和利拉鲁肽单药组较安慰剂组略有改善趋势，但没有显著差异。换言之，联合治疗组的胰岛素分泌功能保留得更好。
▲功能正常的β细胞（绿色）能够产生胰岛素、促进血糖调节（Credit: Masur / Wikimedia Commons）在关键次要结局上，无论单药治疗还是联合治疗，都表现出了血糖控制改善的趋势。尽管安慰剂组患者使用了更多的胰岛素，但所有积极治疗组患者在第54周时糖化血红蛋白（HbA1c）的下降幅度都更大（-0.5% vs -0.1%），尽管差异不显著。停止治疗后，研究团队还对受试者进行了额外26周的非治疗观察期随访。结果发现，停止治疗后，这些效果有所减弱。在安全性方面，与利拉鲁肽的已知副作用相一致，最常报告的不良事件为消化道异常。3个治疗组和安慰剂组间，低血糖事件的整体发生率无显著差异，但在治疗期间，利拉鲁肽组的低血糖发生率低于安慰剂组。没有观察到糖尿病酮症酸中毒事件。一名受试者在服用利拉鲁肽时死亡（但被认为不太可能与试验治疗有关），该患者与三项不良事件（低血糖昏迷、肺炎和脑水肿）有关。
图片来源：123RF
基于这些发现，研究团队认为抗IL-21单抗和利拉鲁肽联合治疗可以在新诊断1型糖尿病患者中保留β细胞功能。与针对1型糖尿病的其他疾病修饰（disease-modifying）干预措施相比，这种联合疗法的疗效相似，但似乎安全性更好。接下来，这一联合疗法的疗效和安全性将在3期试验中进一步评估。期待这一治疗方案走得更远，能够为1型糖尿病患者缓解疾病负担。
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参考资料
[1] Matthias von Herrath, et al., (2021). Anti-interleukin-21 antibody and liraglutide for the preservation of β-cell function in adults with recent-onset type 1 diabetes: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. The Lancet Diabetes & Endocrinology, DOI:https://doi.org/10.1016/S2213-8587(21)00019-X
[2] A Clinical Proof-of-principle Trial in Adult Subjects With Newly Diagnosed Type 1 Diabetes Mellitus Investigating the Effect of NNC0114-0006 and Liraglutide on Preservation of Beta-cell Function. Retrieved March 2, 2021, from https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02443155
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