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医生将数百万拷贝的病毒直接注入孩子的大脑中，以感染他们的肿瘤并激发免疫系统的攻击。在这种“不寻常”的治疗下，十几个患儿的寿命达到了过去患者的两倍多！这并不是离奇的科幻情节，而是一项针对儿童大脑肿瘤的重磅临床试验结果。这项研究数据在美国癌症研究协会（AACR）2021年会公布，并同步发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）。
截图来源：The New England Journal of Medicine
胶质瘤是一种致命的儿童肿瘤，一直缺乏有效治疗。30年来，这些患儿存活率都没有改善。如今，这种新兴的“溶瘤病毒”取得重要进展，有望为此打开治疗新局面。“这是第一步，也是关键的一步。”研究负责人，阿拉巴马大学（University of Alabama）的儿童癌症专家Gregory Friedman博士表示。未参加这项试验的麻省总医院（MGH）溶瘤病毒研究实验室主任Howard Kaufman博士点评指出，尽管该研究中的患者人数很少，但这项早期试验的数据看起来很有希望。“这是一种可怕的疾病，几乎对任何治疗都没有什么反应。因此，这项试验观察到一些有益的迹象以及相当可耐受安全性，是非常重要的发现。”
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通过病原体激发人体免疫反应来治疗癌症和其它疾病的理念已经由来已久，并在一些试验中得到了证实。一个典型的例子就是，卡介苗在上世纪80年代取代手术切除，成为治疗早期原位膀胱癌的首选疗法。“溶瘤病毒”也是遵从这一理念，通过感染肿瘤，不但能够直接杀伤细胞，而且还可以激活人体对肿瘤的免疫反应。它们在治疗黑色素瘤，头颈癌等癌症类型中已经表现出积极的效果。这项1期试验探索了溶瘤病毒在儿童高级别胶质瘤中的应用。高级别胶质瘤占儿童大脑肿瘤的8%至10%。在接受标准放疗和化疗的新诊断儿童中，3年无事件生存率仅为11%至22%。而且，这种疾病容易复发，一旦复发，平均生存期只有5.6个月。对于少数治愈了高级别胶质瘤的儿童而言，常规疗法也可能会不可逆地损伤大脑发育。由于体细胞突变负荷低、肿瘤间和肿瘤内异质性、多为免疫沉默或“冷”肿瘤以及血脑屏障限制药物输送等挑战，儿童高级别胶质瘤的新疗法研发充满挑战。溶瘤病毒可以直接接种到肿瘤中，以避开血脑屏障，并且优先感染神经组织，这些特点使其成为治疗脑部肿瘤的理想选择。在临床前研究中，研究人员发现儿童脑肿瘤对以下溶瘤病毒疗法高度敏感：经基因工程改造的1型单纯疱疹病毒（HSV-1）G207，HSV-1缺乏在正常脑组织中复制所必需的基因，因此这可防止HSV-1感染正常细胞，只感染癌细胞。
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这项试验中，12例7-18岁的高级别胶质瘤患者接受了G207治疗。试验纳入复发性或进行性幕上脑肿瘤的儿童和青少年患者，分为4个剂量队列。患者首先需要接受立体定向治疗，最多置入4个肿瘤内导管。患者在第2天接受G207给药（107或108个斑块形成单位），研究人员会控制输入速度，以保证给药时间持续6小时。在G207给药后24小时内，一半患者（队列3和4）还接受了大体肿瘤靶区（gross tumor volume）放疗（5 Gy）。放疗有助于病毒传播、感染更多癌细胞。结果显示，G207治疗的安全性可接受。经过研究者评估，没有任何剂量限制性的毒性作用或严重不良事件归因于G207，包括在最大剂量组中（108个斑块形成单位+5 Gy放疗）。有20例1级不良事件可能与G207有关。与手术相关的并发症和轻微副作用包括恶心、呕吐、腹泻和疲劳。此外，未检测到病毒脱落。更可喜的是，研究团队观察到了G207为患者带来缓解的证据。在11例患者中观察到了影像学、神经病理学或临床缓解。这些患者的中位总生存期为12.2个月（95%置信区间 8.0-16.4）。截至2020年6月5日，在接受G207治疗18个月后，11例患者中有4例仍然存活。这已经比现有常规治疗的生存期延长了1-2倍！▲一名患儿在治疗后（右图），大脑肿瘤内被激活的免疫细胞（棕色）增加。（图片来源：University of Alabama）此外，4例患者接受了活检，结果显示G207还将免疫“冷”肿瘤转化为了“热”肿瘤，明显增加了肿瘤浸润淋巴细胞的数量。这表明，在该疗法的作用下，免疫系统正在更好地攻击癌细胞。研究团队还观察到，治疗前体内就存在HSV-1抗体可能会影响患者的生存获益。暴露于HSV-1后才出现血清抗体变化的患者，中位总生存期为18.3个月，而研究前存在抗HSV-1 IgG抗体的3位患者，中位生存期只有5.1个月。好在，尽管70%-90%的成人存在HSV-1抗体，但大多数儿童是血清阴性的。
Jake Kestler是其中一名受试者，在他12岁时接受了治疗。尽管16个月后他离开了这个世界，但他父亲Josh Kestler先生表示，“对于尝试这种治疗，我们绝不后悔。他活了一年零四个月，有足够的时间来庆祝他的受诫礼（犹太男孩的成人仪式），与家人一起去了夏威夷，还见证了一个弟弟的出生。” 从治疗中获益的Kestler一家也创立了开拓者儿童基金会（Trail Blazers for Kids），以推进后续研究。目前G207治疗儿童高级别胶质瘤的多机构2期临床试验也即将开展。期待这些鼓舞人心的疗效和安全性结果能够在后期临床研究中得到验证，为这些患儿带来新的生存希望。
参考资料
[1] Gregory K. Friedman, et al., (2021). Oncolytic HSV-1 G207 Immunovirotherapy for Pediatric High-Grade Gliomas. The N Engl J Med, DOI: 10.1056/NEJMoa2024947
[2] Unusual treatment shows promise for kids with brain tumors. Retrieved April 13, 2021, from https://medicalxpress.com/news/2021-04-unusual-treatment-kids-brain-tumors.html
[3] Deadly Brain Tumor: Survival Extended by Oncolytic Virus Product. Retrieved April 13, 2021, from https://www.medscape.com/viewarticle/949090
注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
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