▎药明康德内容团队编译整理（来源：Nature Reviews Drug Discovery）
特应性皮炎又名湿疹，是最常见的慢性炎症性皮肤疾病之一，大约80%的病例在婴儿或儿童时期出现。症状通常为皮肤干燥和敏感，出现局部或者广泛的湿疹性病变，并且伴随着严重瘙痒。虽然这不是一种致命的疾病，但是它严重影响患者和他们家人的生活质量，造成显著社会-经济负担。近年来，多款具有创新机制的疗法获得批准，它们代表着不同的研发策略。例如抗IL-4Rα抗体dupilumab和抗IL-13抗体tralokinumab是靶向特定免疫通路的生物制品，而JAK抑制剂baricitinib和upadacitinib则通过靶向JAK信号传递，影响多个信号通路的传导。那么什么样的策略才能够最为有效地改变疾病进程，达到长期控制这一慢性疾病症状的效果？近日Nature Reviews Drug Discovery上发表的一篇综述对这一领域的研发管线进行了深入的盘点。点击文末“阅读全文/Read more”，即可浏览综述全文。
特应性皮炎的一个特征是临床症状多样，它的病理发生是多种因素相互作用的结果，包括：环境因素，皮肤微生物组，表皮屏障，免疫和炎症反应，以及瘙痒－抓挠循环。这些因素之间的相互作用在特定遗传和表观遗传背景下导致疾病的发生。随着免疫反应的动态变化，特应性皮炎还可能引发全身性的炎症性反应，影响到皮肤以外的其它器官。
▲多种不同因素之间的相互作用影响特应性皮炎的病理发生，临床症状，以及疾病进展（图片来源：参考资料[1]）
综述指出，目前特应性皮炎的研发管线中包含超过70种新化合物。基于与病理生理学相关的靶点，目前的研发策略可以分为下面几个类型：特应性皮炎患者的皮肤微生物组与健康人有显著的不同。例如，患者皮肤微生物组的多样性下降，并且金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）等病原体的数目上升。因此，通过外用有益共生菌的方法来调节皮肤微生物组成为研发方向之一。目前的早期临床试验显示，通过移植黏膜玫瑰单胞菌（Roseomonas mucosa）等有益菌株能够降低患者的症状严重程度。例如，Forte Biosiciences的在研疗法FB-401（由三种黏膜玫瑰单胞菌构成）在1/2a期临床试验中让90%的儿科儿童达到EASI 50的湿疹症状缓解标准。抑制金黄色葡萄球菌的外用药物和调节全身性免疫反应的口服益生菌疗法也已经步入临床。目前，这一策略需要回答的问题是改变微生物组的策略能否产生持久和一致性的效果，以及在特应性皮炎发病的哪个阶段介入最为有效。
靶向先天免疫反应
先天免疫反应在特应性皮炎发病早期中的作用已经在动物实验中得到验证。例如芳烃受体（AhR）是一种配体激活的转录因子，它在包括特应性皮炎在内的多种皮肤疾病的病理生理学中起作用。AhR在黑色素细胞和皮肤树突状细胞中表达，根据周围因素的不同，可以产生促炎症和抗炎症活性。目前，靶向AhR的外用tapinarof在治疗特应性皮炎患者的2b期临床试验中已经表现出可喜的疗法。它在中国已经获批用于治疗银屑病，名为本维莫德（benvitimod）乳膏。AhR之外，其它先天免疫系统的靶点还包括IL-33、TSLP、IL-1α、IL-36等等。这一策略目前仍然需要澄清的问题是哪些与先天免疫反应相关的信号通路与特应性皮炎的早期阶段有关，哪些与晚期疾病相关。由于目前大部分临床试验在成人中进行，试验中显示的疗效不一定能够预测对早期疾病（儿童中发生）的效果。
▲治疗特应性皮炎的不同策略和靶点（图片来源：参考资料[1]）
适应性免疫系统的复杂反应可能是特应性皮炎临床症状多样性的重要原因之一。它包含着多个治疗疾病的“明星”靶点和信号通路。例如，TH2免疫反应被认为是导致皮肤炎症的核心信号通路，因此，与之相关的IL-4，IL-13和IL-5细胞因子和它们的受体是调节TH2反应的重要靶点。抗IL-4Rα抗体dupilumab通过与IL-4Rα抗体结合，能够阻断IL-4和IL-13的信号传导，它已经获得美国FDA和欧盟的批准治疗中重度特应性皮炎成人患者和6岁以上儿童患者。目前，临床研究专注于在年龄为6个月～6年的儿童中检验它的安全性和效果。此外，靶向IL-13的tralokinumab近日已经获得欧盟的批准，礼来公司的抗IL-13抗体lebrikizumab的３期临床试结果显示，lebrikizumab将超过一半的中重度特应性皮炎（AD）患者的皮肤症状改善至少75%（EASI 75）。TH2反应核心信号通路之外，IL-22、IL-17/IL-23、PDE4等在炎症反应和银屑病病理发生中起到重要作用的靶点也得到广泛关注。
▲目前治疗特应性皮炎的临床研发管线（信息来源：参考资料[1]，药明康德内容团队制图，点击可见大图）
JAK激酶家族包括JAK1，JAK2，JAK3和TYK2四个成员。它们介导多个I型和II型细胞因子受体的信号传导，因此在多种炎症性疾病中起到重要作用。目前，用于治疗特应性皮炎的JAK抑制剂包括泛JAK抑制剂（无选择性），双重JAK抑制剂和JAK1选择性抑制剂。其中，外用泛JAK抑制剂delgocitinib已经获得日本监管机构的批准，用于治疗中重度特应性皮炎。外用JAK1/JAK2抑制剂ruxolitinib在3期临床试验中获得积极结果，目前正在接受美国FDA的审评。口服JAK抑制剂中，礼来的JAK1/2抑制剂baricitinib和艾伯维的JAK1特异性抑制剂upadacitinib已经获得欧盟的批准治疗中重度特应性皮炎。辉瑞的JAK1抑制剂abrocitinib也在3期临床中获得积极结果，目前正在接受美国FDA的审评。由于JAK家族成员介导多个信号通路的传导，因此，JAK抑制剂的安全性问题一直是人们关注的问题。虽然JAK抑制剂在治疗类风湿性关节炎和其它疾病方面表现出可以接受的安全性，但是特应性皮炎患者群可能具有不同的获益/风险需求。
作者指出，目前长期使用外用或口服JAK抑制剂的安全性数据仍然不足。而且，由于特应性皮炎主要在儿童中发生，在儿童中的长期安全性数据尤为重要。此外，JAK1特异性抑制剂与双重JAK抑制剂相比是否具有疗效或安全性方面的优势仍然是需要澄清的问题。对批准后安全性数据和真实世界数据的分析对全面评估JAK抑制剂治疗特应性皮炎的安全性至关重要。
在综述的结尾，作者表示，随着治疗特应性皮炎的创新疗法的增多，通过针对特定患者的情况，设计具有优化效益/风险比的精准疗法成为可能。要达到这一终极目标，需要在全球范围内，对不同年龄，不同疾病严重程度的代表性患者群体进行系统性的分析。将具有“监管级别”质量的纵向患者数据库与包含高质量微生物组、细胞、血液和皮肤组织样本的生物样本储存库结合在一起，对最终构建特应性皮炎的多维模型，以及发现与疾病不同阶段相关的新药物靶点至关重要。这样的系统性分析将促进发现和验证和药物研发项目并行的预测性生物标志物，产生“量身定制”的靶向疗法。相关阅读
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[1] Thomas Bieber. (2021). Atopic dermatitis: an expanding therapeutic pipeline for a complex disease. Nature Reviews Drug Discovery, https://doi.org/10.1038/s41573-021-00266-6[2] Paller et al., (2019). The microbiome in patients with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol, doi: 10.1016/j.jaci.2018.11.015注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。