北大团队解读|中国女性宫颈癌筛查怎么做？大规模真实世界研究证实HPV初筛可用于农村地区
▎药明康德内容团队编辑
宫颈癌作为女性常见癌症之一，近年来在中国发病率呈年轻化、上升态势，严重威胁女性的生命健康。筛查和发现宫颈上皮内瘤变并积极治疗是预防宫颈癌的有效手段，目前常用的宫颈癌筛查方法有细胞学检查、人乳头瘤病毒（HPV）检测、肉眼观察法等单独或联合检测。
近年来，宫颈癌的筛查模式正在从基于细胞学的检查模式逐渐转变为以HPV筛查为主。中国国家农村妇女宫颈癌筛查项目自2014年开展HPV检测试点。HPV初筛策略是否适合中国，能够更有效筛查宫颈癌？
中国疾病预防控制中心妇幼中心吴久玲研究员团队和北京大学公共卫生学院王海俊教授团队合作开展研究，以2015-2017年中国农村宫颈癌筛查项目（NACCSPRA）中116万35~64岁人群为研究对象，系统评估了HPV初筛策略与细胞学初筛策略在中国农村人群筛查中的真实世界效果。
本项真实世界研究显示，HPV初筛和细胞学初筛的阳性率分别为10.1%和4.0%。HPV初筛策略与细胞学初筛策略相比能检测到更多宫颈上皮内瘤变2级及以上（CIN2+，包括高级别癌前病变和浸润癌）的患者（5.5/1000 vs. 4.4/1000），检出率提高18%（aOR=1.18，95%CI1.11-1.25），且具有更高的阳性预测值（PPV，即检测结果阳性的人群中真正患病的比例）（13.8% vs. 10.9%，aOR=1.29，95% CI 1.21–1.37）。
截图来源：BMC Medicine
该论文于近期发表于BMC Medicine，中国疾病预防控制中心妇幼中心赵艳霞副研究员和北京大学公共卫生学院博士后包鹤龄为该论文共同第一作者，中国疾病预防控制中心妇幼中心吴久玲研究员和北京大学公共卫生学院王海俊教授为该论文共同通讯作者。（点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问BMC Medicine期刊官网阅读完整论文。）
研究为中国宫颈癌筛查策略的选择以及加速实现宫颈癌消除目标提供了重要证据，也为全球中等收入国家采用HPV初筛策略提供了大规模人群的真实世界研究证据，作者在论文中指出：“该研究的结果首次表明，在中等收入国家中无论是较高收入地区还是较低收入地区，在首轮筛查中HPV初筛相较于细胞学初筛策略的优势是一致的；研究结果支持HPV初筛策略为中等收入国家带来的普遍获益。”
本研究中评估的初筛及后续分流策略
细胞学初筛策略采用世界卫生组织的“即筛即治”策略。
将具有意义不明确非典型鳞状细胞或更严重病变（ASC-US+）女性直接转诊阴道镜检查和活检；无论初筛结果如何，如有肉眼可见异常或接触性出血，都直接转诊进行阴道镜检查。
在HPV初筛策略中，对于HPV检测阳性的女性，采取两种分流策略。
（1）依据细胞学结果分流：HPV阳性且ASC-US+的女性进一步转诊阴道镜检查和活检，细胞学阴性者建议12个月后再筛查。
（2）依据基因分型联合细胞学结果分流：HPV 16/18阳性，或其他HPV亚型阳性且细胞学结果ASC-US+的女性转诊进行阴道镜检查和活检，非16/18型高危HPV阳性且细胞学结果阴性者建议12个月后再筛查。
本研究的主要发现及宫颈癌防控意义
真实世界研究结果证实高危HPV初筛的有效性
该研究的结果显示，与细胞学筛查策略相比，HPV初筛策略显著提高CIN2+患者检出率（5.5/1000 vs. 4.4/1000）和阳性预测值（13.8% vs. 10.9%）。这与既往随机对照试验的结果相一致，再次证实了HPV初筛策略的有效性。
此外，研究提示HPV初筛对比细胞学筛查能够降低临床阴道镜检查率（3.5% vs. 4.0%），不过，研究人员表示这个数据需要慎重解读，这可能与中国采用的细胞学筛查转诊阈值更低，以及HPV阳性且细胞学阴性的女性在项目中未接受随访有关。
在较低收入地区，HPV初筛有助于提高癌前病变检出率
HPV初筛对较低收入地区女性癌前病变的检出率提高更加明显，宫颈高级别癌前病变的检出率提高近50%（4.7/1000 vs. 3.0/1000，P＜0.05）。检出率的提高为患者尽快接受治疗带来机会，并从另一方面弥补了农村地区细胞学检查灵敏度不足的短板。
▲中低收入地区和中高收入地区，HPV筛查与细胞学筛查的相对有效性（表格来源：参考资料[1]）
此外，在阳性预测值方面，HPV初筛策略在不同收入地区均较细胞学筛查策略具有同等优势。
研究结果支持中国农村地区采用HPV初筛方案提高癌前病变检出率，对于不同卫生资源区域和人群因地制宜选择最佳宫颈癌筛查方案具有重要指导意义。
HPV分型与细胞学联合的分流策略有助于提高宫颈癌筛查效率
值得关注的是，中国人群中大部分宫颈癌与感染HPV 16/18分型有关，HPV 16/18分型感染者中的CIN2+检出率明显高于其他型别感染或HPV阴性者的检出率。宫颈癌筛查的主要目的是发现更多高级别癌前病变并进行治疗。研究结果显示，与单独细胞学分流策略相比，采用HPV 16/18分型和细胞学联合的分流策略，有助于优化癌前病变检出率、阴道镜检查率以及筛查效率之间关系。
未来，需要更多的研究证据为不同地区采取适宜的HPV初筛策略提供科学证据，在尽量减少对高级别病变漏检的前提下，提高宫颈癌筛查效率，实现因地制宜“精准筛查”。
北大团队包鹤龄博士延伸解读
Q1：目前中国及国际共识对于宫颈癌筛查推荐有何异同？对于HPV检测技术，目前有何最新探索成果？
北大团队：在宫颈癌筛查策略方面，中国与国际共识的方向是一致的。大量的海外人群研究已经证实，HPV初筛不仅能够在首轮筛查中提高宫颈癌癌前病变和浸润期的检出率，还能够提供更长时间的保护效力，从而延长筛查间隔。中国也有大量人群研究证据出现，这些研究结果的方向基本都是一致的。2021年，世界卫生组织发布的第二版宫颈癌防控指南，推荐在一般人群中采用HPV初筛的方法进行宫颈癌筛查。
尽管如此，中国地域辽阔，仍然需要有多样化的筛查策略来满足不同社会经济发展水平的需要。2017年发布的中国宫颈癌防控指南和宫颈癌筛查中国专家共识都同时对细胞学筛查、HPV初筛、联合筛查、肉眼观察法初筛等提出了推荐意见。目前，针对HPV初筛策略的研究重点主要是集中在如何对HPV阳性女性的分流，提高癌前病变的检出率、减少假阳性率，HPV病毒载量、甲基化等检测技术都已经在开展人群研究。
Q2：有哪些因素可能影响到HPV初筛的普遍应用，尤其是在基层地区？
北大团队：尽管目前推荐在人群筛查中采用HPV初筛策略，但仍有很多因素影响HPV初筛在基层地区推广应用。
首先，除开展HPV检测所必需的仪器设备、实验室、技术人员等因素外，高敏感、高效、低成本的HPV检测试剂是在基层地区推广HPV初筛的最重要因素。
第二，HPV初筛策略会发现大量的HPV阳性者，如何科学管理这些HPV阳性者将是基层地区所面临的重要问题，不仅需要细胞学的手段进行分流，同时还要提高对这些女性的定期随访管理，定期召回高危女性进行重复筛查。
第三，HPV初筛时会产生一些假阳性，已经有研究表明，HPV阳性会给女性带来焦虑等不良心理影响，在基层地区，需要开展广泛的健康教育，让女性能够正确认识HPV感染与宫颈癌的关系，减少由于HPV初筛所带来的不良社会影响。
最后，提高基层地区阴道镜水平和诊断能力，才能使HPV初筛的高敏感性优势得以发挥。
Q3：这项研究的发现对于中国未来筛查工作的开展有何重要意义？未来研究团队还将开展哪些工作进一步探索适合中国的筛查策略？
北大团队：中国国家农村两癌筛查项目自2009年起开始在农村地区实施，每年为1000万适龄妇女提供免费的宫颈癌筛查。2014年起，该项目引入HPV试点项目，在部分地区和人群中开展HPV初筛。
本研究首次对该项目中的HPV初筛试点项目的效果进行系统评价，采用科学方法对比了HPV初筛与同期进行的细胞学初筛在发现癌前病变和浸润癌上的效果。研究为进一步在项目中推广使用HPV初筛策略提供了科学证据。同时，本研究也是目前全球最大规模的HPV初筛策略效果的真实世界研究，为其他中等收入国家提供了宝贵的经验和证据。
随着人群筛查项目的不断进行，未来研究团队将在不同年龄和HPV感染特征人群筛查策略优化、基于HPV初筛的多轮筛查效果评价、HPV疫苗后时代的人群HPV初筛策略制定等方面，开展适合中国人群情况的真实世界研究。
分享，点赞，在看，传递医学新知