北京协和赵海涛教授解读：除了PD-L1、TMB，免疫治疗这个标志物值得关注！
▎药明康德内容团队编辑
目前，靶向PD-1/PD-L1以及CTLA-4通路的免疫检查点抑制剂（ICI）已经应用多种类型肿瘤的治疗。免疫治疗取得了令人兴奋的进展，但仅有较少部分的患者能从中获益。为了更好地了解治疗有效的因素，以及如何更好地改变个体患者的治疗方案，免疫治疗的生物标志物就显得尤为重要。
近期，北京协和医院团队在BMC Medicine期刊发表研究成果。据论文介绍，当前这项研究“首次表明NOTCH4突变与肿瘤免疫原性以及抗肿瘤免疫疗效增强有关，而肿瘤免疫原性以及抗肿瘤免疫疗效的增强可为ICI治疗带来更好的疗效，从而延长患者总生存”。研究结果提示，NOTCH4突变或可作为ICI治疗的潜在预测生物标志物。北京协和医院王汉萍教授、胡克教授、赵海涛教授为共同通讯作者。药明康德内容团队邀请作者之一，北京协和医院肝脏外科赵海涛教授解读这一创新发现。
赵海涛教授解读
Q1：目前海内外针对NOTCH4突变在免疫治疗中的预后价值有哪些前瞻性成果？
赵海涛教授：很早以来，Notch家族（Notch 1-4）被发现和肿瘤免疫状态有很多关系。近年来，随着PD-1/PD-L1抑制剂等新药研发和二代测序技术的普及，多篇高质量研究也发现Notch家族的状态与免疫治疗的预后相关。如在非小细胞肺癌中，研究证明有害的Notch家族突变（PMID:32241817）和NOTCHmut/HRmut共突变（PMID: 32759236）与免疫治疗更好的预后相关；以及在小细胞肺癌中，Notch信号突变和免疫治疗的临床获益也相关（PMID:34162872）。
NOTCH4作为Notch家族的一个重要成员，在前期文献中多参与Notch家族的一个成分进行合并分析。对于NOTCH4的单基因而言，目前还没有前瞻性的临床研究证明。考虑到其意义重大，我们本次研究对NOTCH4突变在免疫治疗疗效中进行了多癌种、系统性的分析。
Q2：基于当前这项研究的结果，与其他生物标志物相比，NOTCH4突变在治疗疗效的预测方面有哪些特点？
赵海涛教授：本项研究中，我们根据是否具有非同义体细胞突变的肿瘤分别定义为NOTCH4突变组(NOTCH4-MUT)和NOTCH4野生组(NOTCH4-WT)两大组。
我们在662例接受ICI免疫治疗的队列中，发现NOTCH4突变组有更好的客观缓解率（ORR）、临床获益率（DCB）、更长的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。并在另一个免疫治疗队列中得到了验证。通过纳入年龄，性别，肿瘤类型，药物类型等多个因素后，我们发现NOTCH4突变仍是免疫治疗预后更好的一个独立的影响因素。通过多组学数据，我们还尝试阐明NOTCH4突变引起免疫应答高的机制。
对于本研究的NOTCH4突变与经典的其他生物标志物（TMB、PD-L1表达、MSI-H等）的相比较，考虑一些数据的完整性，在这方面我们没有做更多的比较，在未来我们自己的肝胆恶性肿瘤的免疫治疗队列中会做一些尝试。
Q3：您和团队未来还将从哪些方面开展研究，对这一生物标志物进一步探索？
赵海涛教授：单个基因的突变情况影响免疫治疗的预后是非常重要的结果，可以用于患者选择及分层管理。我们首先会在自己的肝胆队列进行验证分析，整合多维度的数据评估，并尝试探索其内在的调控机制，以期为今后提高免疫治疗疗效的联合策略提供参考。
研究论文介绍
截图来源：BMC Medicine
当前，多项临床研究证实PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定（MSI-H/dMMR）以及肿瘤微环境相关的生物标志物与免疫治疗的疗效密切相关，但是这些标志物的临床应用都存在各自的局限。而缺乏有效的疗效和预后生物标志物在很大程度上限制了ICI的临床应用。
Notch信号通路是一种生物进化中高度保守的信号转导通路，在多种细胞的增殖、分化和凋亡中起到关键作用。研究表明，Notch信号通路在多种不同类型的肿瘤，如肺癌、前列腺癌、宫颈癌、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、肾癌、大细胞与霍奇金淋巴瘤等中都存在异常激活。截至目前，哺乳动物中共发现4个跨膜Notch受体（Notch1、2、3和4）。
在不同类型的肿瘤中，Notch信号通路的激活表现出驱动肿瘤发生或抑制肿瘤发生的不同特性，此外，越来越多的证据显示，Notch信号通路与肿瘤免疫原性以及抗肿瘤免疫疗效有关。但是迄今为止，NOTCH4突变与否是否影响ICI治疗疗效仍缺乏详细临床证据。
当前这项研究收集了2014~2019年7项已发表研究中接受ICI治疗的患者（中位年龄64岁）的基因组和治疗疗效数据，这些研究中治疗方式包括单药ICI治疗或ICI联合治疗。将患者数量小于10的肿瘤类型排除在外后，最终发现队列（discovery cohort）共纳入662例患者。其中，非小细胞肺癌（NSCLC）296例、黑色素瘤287例、头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）12例、胃食管癌40例、膀胱癌27例。基于发现队列的结果，将另一项独立的治疗研究作为验证队列（validation cohort），对NOTCH4的预测价值进行验证。
▲发现队列患者纳入流程（图片来源：参考资料[1]）
分析结果显示，NOTCH4突变富集与ICI治疗起效以及更好的临床预后有关，NOTCH4突变型患者在客观缓解率（ORR: 42.9% vs 25.9%, P=0.007）、持续临床获益（DCB: 54.0% vs 38.1%, P=0.021）、无进展生存（PFS, HR=0.558, P <0.001）以及总生存（OS, HR=0.568, P=0.006）方面较NOTCH4野生型患者有明显优势。
此外，验证队列中1423例患者的分析结果证实，NOTCH4突变型患者（中位总生存41.0个月）与NOTCH4野生型患者（中位总生存18.0个月）相比，中位总生存时间显著更长（HR= 0.693，P=0.033），研究结果支持NOTCH4突变或可作为ICI治疗独立和特异性预后因子。
▲NOTCH4突变（粉色）与患者预后更好有关（图片来源：参考资料[1]）
基于多组学数据，研究团队还发现，NOTCH4突变与肿瘤更强的免疫原性有关，如TMB水平更高或产生炎性免疫微环境（CD8+T细胞浸润水平更高），这表明免疫治疗可在NOTCH4突变型肿瘤中更好地发挥疗效。此外，NOTCH4突变型肿瘤与野生型相比，免疫检查点相关因素如PD-1、PD-L1以及CTLA4等都出现过表达，这些因素共同促进了NOTCH4突变型肿瘤更有可能从免疫治疗中获益。
论文指出，NOTCH4突变可通过二代测序技术较为轻松地获得结果，与ICI治疗疗效强烈相关。因此未来有必要进一步开展前瞻性篮子试验（basket trial）来进一步验证将NOTCH4突变纳入免疫治疗疗效预测生物标志物的可行性。
专家介绍
赵海涛 教授
北京协和医院肝脏外科
主任医师，博士生导师
中国临床肿瘤学会(CSCO)肝癌专家委员会常务委员
中国微循环学会肝脏专业委员会秘书长及副主任委员
北京大学校友会理事
欧美同学会医师协会副秘书长
欧美同学会医师协会青委会主委
欧美同学会医师协会肝胆分会秘书长，副主委
科技部重大项目评审专家
国家药品监督管理局医疗器械审评专家
HBSN（SCI 收录IF: 7.293）杂志副主编
WJG（SCI 收录IF: 5.742）杂志编委
中国社会福利基金会-肿瘤精准免疫治疗公益基金创始人
国家万人计划专家（领军人才）
以通讯作者发表SCI学术论文122篇，总影响因子978.805分，总他引次数超过5300次，H-index 35
王汉萍 教授
北京协和医院呼吸与危重症科
副主任医师，副教授，硕士生导师
中国抗癌协会肿瘤微循环专委会委员
中国医师协会老年医学科医师分会委员
中国老年保健协会肺癌专委会委员
中国肺癌防治联盟肺癌免疫治疗委员会委员
中国医药教育协会肿瘤化学治疗专委会委员
北京医学奖励基金会脑转移瘤专委会常委
北京癌症防治学会肺癌免疫治疗专委会委员
北京肿瘤学会肺癌专委会委员
北京医学奖励基金会肺癌医学青委会委员
胡克 教授
北京协和医院放疗科副主任
北京市放射治疗质控中心副主任
中华医学会放射肿瘤治疗学分会委员、近距离学组组长、胃肠肿瘤学组委员
中国医师协会放射肿瘤医师分会委员
北京医师协会放疗医师分会副会长
北京医学会放疗分会秘书长
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参考资料
[1] LongJ, et al. Identification of NOTCH4 mutation as a response biomarker for immunecheckpoint inhibitor therapy. BMC Med. 2021 Jul 21;19(1):154. doi:10.1186/s12916-021-02031-3.
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