“胆固醇毒性”概念首次提出！高血脂的危害超乎想象！

本文转载自：医学界内分泌频道本文作者：Nina

提到高胆固醇，几乎所有医生的第一反应都是“心血管风险”，这就像提到高血糖就想到糖尿病一样自然。但事实上，高胆固醇真的“有毒”！这种毒性不仅会伤害心血管，更与胰岛β细胞功能损伤、肝纤维化、阿尔兹海默病等多种慢性疾病有关……

2021年9月，山东第一医科大学附属山东省立医院赵家军教授团队在国际期刊Cell Metabolism发表论文，首次提出“胆固醇毒性”这一概念。“医学界”邀请论文一作——山东第一医科大学附属内分泌与代谢病医院宋勇峰教授对“胆固醇毒性”进行分享。

论文发表在Cell Metabolism

打破固有认识，

首次提出“胆固醇毒性”

既往，胆固醇过量几乎与心血管疾病“锁死”，虽然也有一部分研究表明代谢性肝病、糖尿病、慢性肾病患者也常常伴随高胆固醇血症，但仍有很多问题需要研究和探讨——比如：高胆固醇是不是这些疾病的直接风险因素？临床上对这些患者是否有必要进行降胆固醇治疗？

为了回答这些问题，在学术带头人赵家军教授的带领下，宋勇峰教授及其团队在脂代谢异常的发病机制领域开展了一系列原创性的研究。宋勇峰教授表示：“在系统总结既往基础与临床研究的基础上，我们发现，过量胆固醇除了会引起动脉粥样硬化以外，还可在体内多种脏器中蓄积，引起细胞毒性。”

过量的胆固醇积累可在全身诱发疾病（图片来源：研究团队）

好好的胆固醇，为什么“有毒”了？

宋勇峰教授指出，过量的胆固醇之所以会具有毒性，主要是由于胆固醇广泛参与了细胞内膜结构的构筑，内质网膜、线粒体膜、细胞膜等重要细胞结构的构筑均有其参与。

宋勇峰教授谈到：“众多细胞实验都发现过量胆固醇可导致的线粒体表面的转运蛋白结构紊乱、诱发线粒体应激；同时它还可以干扰内质网蛋白折叠引起内质网应激等多种细胞毒性效应，最终引起细胞凋亡。”

除了与胆固醇关系最为直接的动脉粥样硬化外，胆固醇在细胞中的积累可以直接导致肝脏细胞线粒体功能的异常，进而引发细胞凋亡或诱发临近细胞的炎症反应，最终导致肝炎、肝纤维化。

过量胆固醇的肝脏毒性（图片来源：研究团队）

除了肝脏，宋勇峰教授还提到：“过量的胆固醇甚至会干扰成骨细胞分化，引起骨质疏松；甲状腺、垂体、胰岛等内分泌器官的胆固醇积蓄也会诱发功能障碍，从而引发多种代谢性疾病。”

此外，一部分研究发现，传统意义上的“好”胆固醇——高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）超高的患者，其动脉硬化和心血管疾病风险并不会减少，这意味着胆固醇毒性可能并非低密度脂蛋白（LDL-C）的专属。

毒性无处不在，胰岛也受害！

过量的胆固醇积累可能与多种慢性疾病相关，糖尿病也是其中之一。胰岛β细胞是糖尿病患者最重要的“生命细胞”，而动物试验和细胞实验证明：过量的胆固醇会诱发胰岛β细胞中内质网的应激、线粒体的功能障碍；会促进氧化自由基的形成，加重/诱发炎症反应；更进一步地，胆固醇还能够影响胰岛素分泌颗粒的结构。而这一系列影响最终可导致胰岛素分泌障碍甚至胰岛β细胞凋亡。

胆固醇通过影响细胞中重要结构的功能，对胰岛β细胞发挥毒性（图片来源：研究团队）

既然过量胆固醇会影响胰岛β细胞功能，那么降胆固醇是否能够改善这一状况呢？很遗憾，目前这一方面的研究几乎处在空白阶段。

一方面，体外实验的结果是相对积极的——宋勇峰教授指出：“体外实验中确实有研究表明，采用β-环糊精，吸收细胞中过量的胆固醇可恢复胰岛β细胞胰岛素的分泌能力，也有动物实验表明降脂药依折麦布具有保护胰岛细胞的作用，但这一作用尚未被临床试验证实。”

另一方面，宋勇峰教授还指出：常用的他汀类降脂药可能通过干扰异戊二烯的合成而干扰胰岛素分泌，这也是目前很难进行相应研究的重要原因。

重视“胆固醇毒性”

在中国≥20岁人群中，高胆固醇血症的患病率为9.0%，临界性高胆固醇血症的患病率为22.5%，高甘油三酯血症的患病率为11.9%；既然过量胆固醇的毒性已经明确，这一人群的健康问题必须引起医务工作者的重视。

宋勇峰教授表示：“我们提出‘胆固醇毒性’这一概念，目的就是为了提醒临床医生和研究人员对于有高胆固醇血症的人群——不仅要关注他们心血管疾病的风险，也要关注非酒精性脂肪肝炎、慢性肾脏病、阿尔茨海默症、甲状腺功能减退、骨质疏松症以及睾酮缺乏症等与胆固醇相关的疾病。同理，这一概念也加深我们对降胆固醇药物治疗用途的见解，针对过量胆固醇可能是这些疾病状况的有效治疗策略。因此患有上述疾病的患者，也要注意控制血清总胆固醇水平。”

而对于科研工作者来说，目前在胆固醇毒性领域仍有广阔的研究空间——过量胆固醇与疾病之间的分子机制是什么？降胆固醇能否给上述患者带来获益？哪些降胆固醇药物可能带来获益？……众多问题悬而未决，等待更多研究者进行更深入的探究。

专家简介

 赵家军 教授

• 山东第一医科大学副校长，山东省立医院院长，山东省临床医学研究院内分泌代谢研究所所长。山东省“泰山学者攀登计划”特聘专家
• 中华医学会内分泌学专业委员会主任委员，山东省医学会内分泌分会主任委员。山东省名医联盟主席。《中华内分泌代谢杂志》副总编。国家科学技术奖评审专家，国家自然科学基金委医学部内分泌组评审专家
• 发表论文500余篇，被SCI收录150余篇（其中作为第一或通讯作者论文115篇）。代表性论文发表在Hepatology、 Journal of Hepatology、Endocrinology、Thyroid、Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism等，其中2篇被F1000推荐。组织和参与编写诊疗指南和专家共识20余部
• 以第一完成人获国家科技进步二等奖2项，第18 届吴杨奖（临床医学领域），山东省科学技术最高奖，山东省自然科学奖一等奖1项，山东省科技进步一等奖4项、二等奖3项
• 主持科技部国家科技支撑计划，国家重点研发计划项目，国家自然基金重点项目，国家自然科学基金等课题20余项

专家简介

 宋勇峰 教授

• 山东第一医科大学附属省立医院研究员

• 山东第一医科大学附属内分泌与代谢病医院院长

• 山东省内分泌与代谢病研究所所长

• 国家百千万人才工程人选

• 国家有突出贡献中青年专家

• 山东省泰山学者青年专家

• 国家优青，山东省杰青基金获得者

• 兼任中华医学会内分泌学分会青年委员会副主任委员，中华医学会内分泌学分会脂代谢学组副组长，山东省医师协会内分泌科医师分会常务委员，主要从事内分泌代谢性疾病的临床与基础研究工作。发表 SCI 收录论文 30 余篇。获山东省青年科技奖，山东省科技进步一等奖一项（第 2 位）、国家科技进步二等奖（第5位）。主持及参与国家科技部重点研发计划、国家自然科学基金、美国肝病基金会博士后科研基金等项目多项

本文转载自“医学界内分泌频道”

本文作者：Nina

本文审核：赵家军教授、宋勇峰教授

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