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当地时间1月14日，临床肿瘤研究领域全球顶尖期刊《柳叶刀-肿瘤学》（The Lancet Oncology）同日在线发表PD-L1抑制剂舒格利单抗（sugemalimab）治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的两项多中心、随机、双盲3期临床研究结果。其中，GEMSTONE-301研究由广东省人民医院吴一龙教授牵头，在中国50家中心开展，研究表明，在同步或序贯放化疗后未发生疾病进展的、不可切除的III期非小细胞肺癌患者中，舒格利单抗作为巩固治疗可以显著延长无进展生存期（PFS）。值得关注的是，除入组同步放化疗患者外，这项研究还开拓性地入组了序贯放化疗患者，更符合真实世界临床实践，覆盖更多患者。序贯放化疗在III期NSCLC患者的临床治疗中被广泛应用，但PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂对这部分患者预后的影响此前一直缺乏证据。GEMSTONE-302研究由上海市肺科医院肿瘤科主任周彩存教授领衔，在中国35家中心开展。研究表明，在未经一线治疗的IV期NSCLC患者中，在化疗基础上联用舒格利单抗可显著延长PFS，无论PD-L1水平如何。论文指出，GEMSTONE-302研究是“全球首个PD-L1抑制剂联合化疗作为一线治疗同时为IV期鳞状和非鳞状NSCLC患者带来PFS获益的随机双盲3期临床试验”。
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GEMSTONE-301：III期NSCLC同步或序贯放化疗，舒格利单抗均可有效巩固治疗
约30%的NSCLC患者在确诊时为IIIA-IIIC，大多数都不可切除。尽管近10年来同步放化疗都是III期不可切除NSCLC患者的标准疗法，但实际上其中相当大比例的患者因耐受性或医疗条件限制无法接受同步放化疗治疗，因此序贯放化疗在临床实践中被广泛应用。2018年，PACIFIC试验结果推动了新的治疗标准，度伐利尤单抗（durvalumab）被用于治疗同步放化疗后未发生疾病进展的、不可切除的III期NSCLC患者。但PACIFIC试验仅评估了接受同步放化疗的患者。此次来自GEMSTONE-301的疗效和安全性数据不仅支持将舒格利单抗作为有效的巩固疗法用于III期NSCLC患者，而且同时适用于序贯或同步放化疗的患者。
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2018年8月30日至2020年12月30日期间，GEMSTONE-301研究在中国50家中心共入组了381例III期NSCLC患者。患者2:1随机分组接受舒格利单抗（1200mg，n=255）或安慰剂（n=126），每3周一次静脉输注给药，最长持续24个月。入组标准：18岁或以上；ECOG体能状态评分为0或1；既往接受同步或序贯放化疗后未发生疾病进展。
所有被随机分组的患者均接受了研究药物治疗。至数据截止日期（2021年3月8日），舒格利单抗组患者的中位随访时间为14.3个月（四分位距6.4–19.4），安慰剂组为13.7个月（四分位距7.1–18.4）。主要研究终点为意向治疗人群中基于盲态独立中心审阅评估的PFS。盲态独立中心审阅结果显示，相较于安慰剂，舒格利单抗显著延长患者的PFS（9.0个月[95%CI 8.1–14.1] vs 5.8个月[95%CI 4.2–6.6]），疾病进展或死亡风险显著降低36%（分层风险比[HR] 0.64 [95%CI 0.48-0.85]；p=0.0026）。▲盲态独立中心审阅的PFS结果。（图片来源：参考资料[1]）研究者评估的PFS结果与主要研究终点一致。亚组分析显示，无论同步放化疗（风险降低34%）还是序贯放化疗（风险降低41%），患者均显示出PFS的临床获益。盲态独立中心审阅和研究者评估的两组客观缓解率（ORR）相似。在数据截止时，总生存期（OS）分析数据仍不成熟，初步分析结果提示舒格利单抗巩固治疗可将死亡风险降低56%。▲两组患者的初步OS结果，数据尚不成熟。（图片来源：参考资料[1]）对所有至少接受一剂研究药物的患者进行安全性评估。舒格利单抗的安全性良好，未发现新的安全性信号。舒格利单抗组的255例患者和安慰剂组的126例患者中分别有22例（9%）和7例（6%）发生与研究药物相关的治疗期3级或4级不良事件。舒格利单抗组中最常见的与研究药物相关的治疗期3级或4级不良事件为肺炎或免疫介导性肺炎（7例[3%]患者），安慰剂组中为1例（<1%）患者。
舒格利单抗组的38例（15%）患者和安慰剂组的12例（10%）患者报告了与研究药物相关的严重不良反应。
舒格利单抗组4例（2%）患者发生了研究药物治疗相关的死亡（2例感染性肺炎，1例感染性肺炎合并免疫介导性肺炎，1例急性肝衰竭），安慰剂组未报告药物治疗相关的死亡。
GEMSTONE-302：III期NSCLC同步或序贯放化疗，舒格利单抗均可有效巩固治疗
PD-1抑制剂联合化疗一线治疗转移性鳞状或非鳞状NSCLC患者的有效性已经得到证实。然而，暂无有力证据显示PD-L1抑制剂联合化疗可使晚期NSCLC患者获益，值得进一步评估和验证。在IMpower131试验中，PD-L1抑制剂阿替利珠单抗（atezolizumab）联合化疗一线治疗鳞状NSCLC，达到了一个共同主要终点（PFS），但OS没有改善。在IMpower132试验中，阿替利珠单抗联合化疗一线治疗非鳞状NSCLC未提高OS。
POSEIDON试验显示，度伐利尤单抗联合化疗相较于单独化疗显著延长PFS，但同样未显著改善OS。GEMSTONE-302研究数据支持了，无论PD-L1表达水平如何，PD-L1舒格利单抗联合化疗可安全有效地作为一线治疗，用于转移性鳞状（联合卡铂+紫杉醇）或非鳞状（联合卡铂+培美曲塞）NSCLC患者。
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2018年12月13日至2020年5月15日期间，GEMSTONE-302研究在中国35家中心共入组479例患者，并2:1随机分至舒格利单抗联合铂类化疗组（n=320）或安慰剂联合铂类化疗组（n=159）。入组标准：年龄18-75岁，具有组织学或细胞学确诊的IV期鳞状或非鳞状NSCLC，且无已知的EGFR敏感性突变、ALK融合、ROS1融合或RET融合，既往未接受过针对转移性疾病的全身系统性治疗，且ECOG体能状态评分为0或1。
治疗方案：舒格利单抗（1200 mg，每3周一次）联合铂类化疗（鳞癌：卡铂+紫杉醇，非鳞癌：卡铂+培美曲塞）或安慰剂联合铂类化疗（化疗方案同上）。治疗4个周期后，鳞状NSCLC患者接受舒格利单抗或安慰剂维持治疗，非鳞状NSCLC患者接受舒格利单抗或安慰剂联合培美曲塞维持治疗，直至疾病进展，不可耐受不良反应或至35个周期。
主要研究终点为意向治疗集中由研究者评估的PFS。中位随访时间为8.6个月（四分位距6.1-11.4]时的预设期中分析中，GEMSTONE-302研究达到主要终点，舒格利单抗联合化疗相较于仅化疗显著延长PFS（中位数7.8个月[95%CI：6.9-9.0] vs 4.9个月[95%CI：4.7-5.0]），疾病进展或死亡分线显著降低50%（分层HR 0.50，95%CI：0.39-0.64，p<0.0001）。在中位随访17.8个月（四分位距15.1-20.9）时进行的最终分析结果表明，舒格利单抗联合化疗可持续改善PFS（中位数9.0个月[95%CI：7.4-10.8] vs 4.9个月[95%CI：4.8-5.1]），疾病进展或死亡分线显著降低52%（分层HR为0.48，95% CI：0.39-0.60）。PFS亚组分析显示，鳞癌（风险降低66%）与非鳞癌（风险降低41%）、PD-L1表达≥1%（风险降低54%）与PD-L1表达<1%（风险降低44%）的患者均显示出临床获益。▲无论鳞状（A）还是非鳞状（B）NSCLC患者，舒格利单抗组的PFS都更长。（图片来源：参考资料[2]）舒格利单抗联合化疗在初步分析中显示出OS获益的趋势。舒格利单抗组的OS更长（22.8个月 vs 17.7个月），死亡风险降低33%（分层HR 0.67[95%CI 0.50–0.90]，p=0.0064）。舒格利单抗组和安慰剂组的12个月生存率分别为72.4%和62.0%，24个月生存率分别为47.1%和38.1%。目前，该研究正在继续并将正式评估OS。▲舒格利单抗组和安慰剂组的初步OS结果。（图片来源：参考资料[2]）此外，舒格利单抗组的客观缓解率更高（63.4% vs 40.3%)、缓解持续时间更长（9.8个月vs 4.4个月）。在不同NSCLC亚型、不同肿瘤细胞PD-L1表达水平的亚组中，舒格利单抗组的缓解率和缓解持续时间都更有优势。安全性分析在所有接受过至少一次研究治疗的患者中进行。结果显示舒格利单抗联合化疗的安全性良好，未发现新的安全性信号。最常见的与任一治疗药物相关的3-4级不良事件为中性粒细胞计数降低（舒格利单抗组104例[32.5%] vs安慰剂组52例[32.7%]）、白细胞计数降低（45例[14.1%] vs 27例[17.0%]）、贫血（43例[13.4%] vs 18例[11.3%]）、血小板计数降低（33例[10.3%] vs 15例[9.4%]）和中性粒细胞减少症（12例[3.8%] vs 7例[4.4%]）。
舒格利单抗组和安慰剂组分别有22.8%和19.5%发生与任一治疗药物相关的严重不良事件。
舒格利单抗组中有10例（3.1%）报告了与任一治疗药物相关死亡（2例患者发生感染性肺炎，1例患者发生感染性肺炎合并呼吸衰竭，1例患者发生骨髓抑制合并感染性休克，各有1例患者发生呼吸衰竭、腹痛、心力衰竭和免疫介导性肺炎；另2例死因不明）。安慰剂组有2例（1.3%）报告了与任一治疗药物相关死亡（感染性肺炎和多器官功能不全综合征）。
舒格利单抗（择捷美）由基石药业开发。目前，舒格利单抗针对III期NSCLC的新药上市申请正在接受中国国家药品监督管理局审评。基于GEMSTONE-302研究结果，近日，舒格利单抗已在中国获批联合化疗用于转移性NSCLC的一线治疗。期待这款药物的积极进展能够为更多肺癌患者带来创新治疗选择和生命的希望！参考资料（可上下滑动查看）
[1] Caicun Zhou, et al., (2022). Sugemalimab versus placebo, in combination with platinum-based chemotherapy, as first-line treatment of metastatic non-small-cell lung cancer (GEMSTONE-302): interim and final analyses of a double-blind, randomised, phase 3 clinical trial. The Lancet Oncology, DOI: https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00650-1
[2] Qing Zhou, et al., (2022). Sugemalimab versus placebo after concurrent or sequential chemoradiotherapy in patients with locally advanced, unresectable, stage III non-small-cell lung cancer in China (GEMSTONE-301): interim results of a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 trial. The Lancet Oncology, DOI: https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00630-6
[3] 基石药业宣布《柳叶刀-肿瘤学》重磅发表择捷美®（舒格利单抗注射液）治疗III期非小细胞肺癌注册临床研究. Retrieved January 17, 2022 from https://www.cstonepharma.com/html/news/3053.html
[4] 基石药业宣布择捷美®（舒格利单抗注射液）IV期非小细胞肺癌注册临床研究成果在《柳叶刀-肿瘤学》特邀发表. Retrieved January 17, 2022 from https://www.cstonepharma.com/html/news/3054.html
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