为什么瘦人也会得脂肪肝？最新综述：5类诱因要当心，做好1件事有助预防

▎药明康德内容团队编辑

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种常见的慢性进行性疾病，影响全球约24%的人。通常，NAFLD是在没有代谢紊乱、感染、脂肪生成、药物或大量饮酒的情况下，肝内脂肪堆积引起的。

虽然肥胖是NAFLD发展的重要危险因素之一，但NAFLD与肥胖并非密不可分。有研究指出，即使在没有胰岛素抵抗、2型糖尿病和相关代谢合并症的情况下，许多体重正常的人也会患NAFLD。

近期，一项发表在《糖尿病与代谢综合征》（Diabetology & Metabolic Syndrome）的综述，总结了瘦人患NAFLD的几率、临床特征和健康结局，并剖析了瘦人发展为NAFLD的五大类可能因素，其中饮食是一个重要评估因素。此外，综述也讨论了现有的筛查及治疗策略。

截图来源：Diabetology & Metabolic Syndrome

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有多少瘦人可能会患NAFLD？

论文中指出，体重指数（BMI）是普遍用于评估胖瘦的指标，但由于不同区域、族裔人群的生理病理特点存在差异，在不同国家和地区定义瘦人的BMI阈值不同。比如，对于亚洲和太平洋岛的居民，瘦人被定义为BMI<23kg/m²；在欧洲人群中，则被定义为BMI<25kg/m²。

总的来说，NAFLD的患病率在5%到34%之间，瘦人中NAFLD的患病率约11.0%~12.6%。在中国，非肥胖人群发生NAFLD的概率为19.3%，日本则为15.2%；在比利时非肥胖、非糖尿病的人群中，NAFLD的患病率为2.8%。

各地瘦人的患病率有很大的差异，可能与确诊NAFLD的方法有关，如肝活检、腹部超声检查、计算机断层扫描、肝功能测试（即肝转氨酶）、磁共振成像等；还可能和收集数据的年份和样本量相关。

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瘦人患NAFLD有哪些表现和结果？

一般而言，与BMI较高的人相比，患NAFLD的瘦人有更好的代谢特征。他们的腰围、空腹血糖、胰岛素抵抗评估指标（HOMA-IR），以及甘油三酯、HDL-C（高密度脂蛋白胆固醇）和脂联素水平等代谢标志物，似乎介于没有患NAFLD的瘦人和患NAFLD的肥胖者之间。

值得注意的是，有研究指出，尽管患NAFLD的瘦人有更好的代谢特征，但他们进展为NASH（非酒精性脂肪性肝炎）的风险与超重或肥胖NAFLD患者几乎相当。瘦人发展为NASH的概率为42%~50%，BMI较高的人为68.8%。而且，BMI正常的人与超重和肥胖的人具有相似的风险患肝硬化、恶性肿瘤和心血管事件。这提示，正常的BMI并不能防止疾病进展和肝功能恶化。

但也有研究指出，与超重或肥胖的NAFLD患者相比，患有NAFLD的瘦人发生脂肪变性、小叶炎症（lobular inflammation）、气球样变和晚期肝纤维化的风险显著减少；但可能患代谢性疾病的风险与肥胖NAFLD患者相似。

肝细胞气球样变多见于病毒性肝炎和各种类型的肝硬化。主要由于肝细胞受损后，水分增多引起肝细胞胀大、胞浆疏松化，进一步发展为肝细胞胀大如球形。

美国人群研究数据显示，与没有患NAFLD的瘦人相比，患有NAFLD的瘦人全因死亡率显著较高（17.9% vs 40.9%，P<0.001），其中恶性肿瘤、心血管疾病和感染是最常见的死亡原因。奥地利研究数据显示，与BMI较高的NAFLD患者相比，瘦人患NAFLD发生致命性肝脏相关事件的风险显著增加。

综合来讲，与BMI较高的NAFLD患者相比，尽管瘦人患NAFLD有较低的肥胖程度、血脂异常严重程度和肝转氨酶的水平，但是患者患心血管疾病、恶性肿瘤、进行性肝病、以及相关死亡率的风险都可能增加。这种风险相对增加的原因尚不明确，可能取决于瘦人患NAFLD的潜在发病机制。

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瘦人为什么会患NAFLD？

在没有过度肥胖的情况下发展为NAFLD可能有许多因素（如下图所示），如环境因素、遗传易感性、内分泌和代谢因素等，大部分因素之间也会相互作用。

▲ 瘦人患NAFLD的潜在诱因，图片来源：参考资料[1]

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环境（饮食）因素

研究中指出，摄入过量的果糖、精制碳水化合物、含糖饮料、饱和脂肪和动物蛋白，是NAFLD发展的主要因素。经常食用果糖会诱导肝脏脂肪生成和内质应激（endoplasmic stress），损害脂肪酸氧化，消耗肠道中的有益菌，并通过产生尿酸和肠源性内毒素来引起肝脏炎症，此外，果糖还可能会间接导致肝脏产生胰岛素抵抗。

膳食中摄入较高的胆碱与瘦人患NAFLD风险较低相关。胆碱的适宜摄入量男性为550毫克/天，女性为425毫克/天，胆碱通常在动物性食物中含量更高，长期吃素食的人可能更易缺乏胆碱。有研究指出，胆碱会改善肝损伤，但胆碱缺乏42天就会导致男性和绝经后女性出现明显的肝功能障碍。

饮酒和吸烟也可能与NAFLD有关。饮酒量（即使是少量饮酒）和吸烟不仅与心血管疾病和癌症的发生风险增加有关，还和NAFLD患者的生存率和肝纤维化恶化有关。研究指出，与既不饮酒也不吸烟的人相比，在有大量吸烟和适度饮酒的中国男性中，NAFLD的风险高出85%。

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遗传易感性

虽然肥胖是NAFLD最强的独立危险因素，但是有些人即使有严重的肥胖和慢性热量过剩，也不会发展为NAFLD。这是因为，遗传因素也是NAFLD的重要危险因素之一，其中最主要的是PNPLA3（含patatin样磷脂酶域3）基因突变；此外，MBOAT7（编码溶血磷脂酰基醇酰基转移酶的基因）、PEMT（能够影响胆碱的需求）和TM6SF2（主要负责肝脏中脂质代谢的基因）突变也与NAFLD相关。

此外，脂肪营养不良（Lipodystrophies，又叫脂肪代谢障碍）也会导致多种不良并发症，包括NAFLD和肝纤维化。脂肪营养不良是一组罕见遗传疾病，其共同表型为脂肪组织缺乏，或代谢增加。与脂肪营养不良相关的基因突变有PPARG（过氧化物酶体增殖物激活受体γ）、LMNA（核纤层蛋白A/C）、LIPE（激素敏感性脂肪酶，hormone-sensitive lipase）等。

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胰岛素抵抗

如上所述，吃过多的果糖和碳水化合物等食物可能会间接导致肝脏产生胰岛素抵抗，从而促进NAFLD的发展。此外，肝脏PEMT的表达较低，以及脂肪营养不良等情况都与胰岛素抵抗有千丝万缕的联系。

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内分泌变化

无论是在瘦人中还是在胖人中，NAFLD可以在内分泌紊乱的情况下进展，这通常和激素相关的代谢改变有关。例如，女性在绝经过渡期后患NAFLD和NASH的风险很高；甲状腺功能亢进也可能引起NAFLD。研究中指出，补充甲状腺激素可改善肝功能障碍。

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其他因素

瘦人患NAFLD的其他潜在因素还包括，肠道菌群失调、肠外营养、营养不良和与脂肪生成有关的药物（specific steatogenic medications）等。

此外，各个因素之间也会相互影响。比如，摄入较高的脂肪或果糖可以协同增强雌激素缺乏的影响，从而加重肝细胞损伤。胆碱缺乏和激素水平之间的相互作用可能会增加NAFLD风险。内源性雌激素产生减少会导致PEMT基因表达减少，这可能导致患有慢性胆碱缺乏症的绝经后女性更容易患NAFLD。

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瘦人该如何筛查和管理NAFLD？

目前关于瘦人NALFD的筛查和管理尚缺乏全球共识。在NAFLD管理上，是否要区别瘦人和肥胖患者，目前仍需更多研究和探索。

美国肝病研究协会（AASLD）制定的实践指导声明建议，由于支持诊断的检查、治疗方案以及筛查的长期益处还不确定，不建议对高危人群（即患有2型糖尿病或肥胖症的人）进行NAFLD常规筛查。而欧洲和亚洲的指南建议，考虑对有NAFLD高风险的人群进行筛查。

也有专家建议，使用肝功能检查和腹部超声检查筛查高风险人群，并使用成像或预测算法来评估，患者是否存在肝纤维化以及随后NASH的诊断和分期。在大多数指南中，并未直接涉及瘦人NAFLD的筛查和治疗。

对于瘦人患NAFLD，治疗方法通常和肥胖NAFLD患者相似，其中改变生活方式和减轻体重至关重要。有研究指出，仅减少5%的初始体重就会导致75%的NAFLD个体得到缓解；体重减轻5%，就可显著改善谷草转氨酶和谷丙转氨酶水平、以及肝脏脂肪变性和肝脏的硬度。

综述提出，迫切需要相关研究，探讨SGLT2（钠-葡萄糖转运蛋白2）抑制剂、GLP-1（胰高血糖素样肽-1）受体激动剂、奥贝胆酸、吡格列酮或saroglitazar（PPAR-α/γ双重激动剂）等药物对瘦人患NAFLD的潜在有效性。期待更多研究来确定非肥胖NAFLD患者的潜在遗传因素，并揭示生活方式因素的相互作用。

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总结

瘦人患NAFLD和NASH的情况并不少见，这可能和多种因素有关。了解患者的绝经状态、遗传因素、饮食因素（尤其是添加糖、精制碳水化合物和饱和脂肪/胆固醇的摄入）、胆碱缺乏和饮酒模式等，可能对评估瘦人患NAFLD风险具有价值。了解NAFLD在瘦人中的长期后果以及进展为NASH的速度和严重程度，对于制定精确的治疗策略也很重要。

综述指出，需要提高从业者对瘦人患NAFLD相关潜在健康风险的认识；有必要努力开发相关筛查算法，实施基于潜在病理学的精确治疗策略，减轻NAFLD负担。及早发现疾病，结合适当的措施，通过改变生活方式和临床干预来减轻NAFLD，可有效地防止瘦人发展为NASH。

点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问Diabetology & Metabolic Syndrome官网阅读完整论文。

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参考资料

[1] DiStefano, J.K., Gerhard, G.S. （2022）. NAFLD in normal weight individuals. Diabetol Metab Syndr 14, 45. https://doi.org/10.1186/s13098-022-00814-z  

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