来源：中国实用内科杂志（ID：zgsynkzz）
作者：李华婷，贾伟平
作者单位：上海交通大学附属第六人民医院
本文刊登于《中国实用内科杂志》2022年第42卷第2期院士论坛栏目
基金项目：上海市临床重点专科建设“振龙头”项目DOI：10.19538/j.nk2022020101引用本文：李华婷，贾伟平. 肥胖相关代谢异常诊治现状[J]. 中国实用内科杂志, 2022, 42(2): 89-95.
摘要：肥胖及其相关代谢异常是危害人类健康的重要问题，对人们的生活质量有着深远影响。越来越多的证据表明，肥胖相关代谢异常与遗传、慢性低度炎症和肠道菌群特异性改变等多因素相关。随着人们对肥胖及其相关疾病的不断重视和深入研究，肥胖相关新型标志物和肠道菌群等将有助于肥胖及其相关代谢异常的精确诊断和风险预测。
饮食、身体活动或体育锻炼等生活方式的改变是肥胖及其相关代谢异常治疗的基础，药物治疗和减重手术正变得越来越重要，对肠道菌群及其代谢物的多组学分析也为肥胖及其相关代谢异常提供了新的治疗靶点。文章着重讨论肥胖相关代谢异常在诊断和治疗方面的新进展。关键词：肥胖相关代谢异常；生物标志物；治疗靶点；肥胖肥胖被认为是21世纪的一种流行病，会导致2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）、代谢相关脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD）、高尿酸血症、心血管疾病和血脂异常等一系列代谢异常，而这些与肥胖相关的代谢性疾病会降低预期寿命[1]。据估计，全世界约有四分之一的成人患有代谢综合征（metabolic syndrome，MS），从1990年到2015年，全球与高BMI相关的死亡率相对增加了28.3%，其中近70%与高BMI相关的死亡是由心血管疾病引起的[1-2]。肥胖相关代谢异常可导致重大的全球经济负担，仅美国的经济成本预计到2030年就将达到480~660亿美元[3]。肥胖及其相关代谢异常已成为一个严重的全球性问题，根据《中国居民营养与慢性病状况报告（2020年）》的数据，中国超过一半成人超重或肥胖，按照绝对人口数来计算，中国已经有6亿人超重和肥胖，居世界首位[4-5]。报告同时指出，随着人口老龄化，未来几十年中国肥胖相关代谢性疾病的负担将大幅增加[4]。尽管几十年来中国一直在努力减缓这一流行病及其相关代谢异常的发展，但目前形势不容乐观。肥胖及其相关代谢异常的病因及发病机制复杂，需要考虑社会经济、环境、个人行为以及遗传等多因素的影响，这给诊断和治疗带来了巨大的挑战。中国肥胖及其相关的代谢异常的大幅增加与经济发展、社会文化规范等大环境因素，城市化、城市规划与建筑环境、食品系统与环境等环境驱动因素，以及不健康的饮食习惯、久坐不动的生活方式等个人风险因素有关[5]。以上这些因素造成的致肥胖环境对人类身体健康有着广泛而深远的影响，其显著影响了人体肠道菌群的组成[6]。近年来研究发现，肠道菌群在肥胖相关代谢异常的发病机制中发挥着至关重要的作用：一方面细菌消化膳食纤维会产生代谢产物，如短链脂肪酸（short-chain fatty acid，SCFA）、三甲胺等。其中SCFA被证实与糖代谢相关[7]。三甲胺在肝脏中转化为氧化三甲胺（trimethylamine oxide，TMAO），有报道显示TMAO与血糖水平、血浆胆固醇水平、炎症生物标志物、心血管风险相关[8-9]。除了引起代谢物水平的改变，肠道细菌也可能通过改变内源性代谢物（如胆汁酸）的理化性质来诱导肥胖相关的代谢异常[10]。另一方面，肠道细菌移位，特别是革兰阴性菌的内毒素或脂多糖进入体循环，能促进全身胰岛素抵抗和脂肪组织炎症、导致心血管事件风险升高[11-12]。遗传因素与肥胖相关代谢异常存在着显著关联，影响脂肪分布类型、食物摄入、能量支出等方面[13-14]。T2DM的遗传易感性在肥胖相关代谢疾病中研究得最为充分。据估计，T2DM的遗传易感性在30%~70%之间[15]。过去的十几年里，不断有新的基因位点被证明与T2DM易感性有关：2010年，5个新的基因（PTPRD、SRR、SPRY2、UBE2E2和C2CD4A/B）相关位点，被证实在东亚人群中具有T2DM风险[16-18]。2011年又确定了8个新的T2DM相关基因位点，这些基因可使T2DM风险增加8%~13%[19]。2013年在中国汉族人群中又发现了PAX4、GRK5和RASGRP13个新的T2DM基因位点[20-21]。目前与T2DM发病有关基因位点已超过100个，但许多基因位点尽管证明与T2DM易感性有关，这些位点参与T2DM发病的机制尚待进一步研究[22]。T2DM易感位点可用于预测个体对药物疗效的反应，指导个体化治疗[23]。同时，结合遗传因素构建的T2DM风险模型能提高预测T2DM发生风险的能力[22]。目前研究已经确定了导致肥胖及其相关代谢异常的多个基因位点，虽然每个位点的影响都较小，但环境修饰因子可能影响相关基因的表达，其与遗传因素之间的相互作用可以解释相同环境下不同个体间的代谢差异[24-28]。3.1.1 2型糖尿病 目前糖尿病的临床诊断主要依据静脉血浆血糖检测结果。1999年世界卫生组织（WHO）标准主要根据空腹血糖（≥7.0 mmol/L）和餐后2h血糖（≥11.1 mmol/L）进行糖尿病诊断。随着糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）的检测标准化程度逐渐提高，HbA1c对于糖尿病的诊断价值逐渐被应用。2011年WHO建议在条件具备的国家和地区采用HbA1c诊断糖尿病，诊断切点为HbA1c≥6.5%[29]。中国于2020年在《中国2型糖尿病防治指南》中将HbA1c≥6.5%作为糖尿病的补充诊断标准[30]。正确使用该标准有助于早期诊断平均血糖水平升高的患者，降低其糖尿病并发症的风险。3.1.2 代谢相关脂肪性肝病 由于非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）的命名和排他性诊断标准一定程度上影响了日常诊疗和新药研发，2020年《亚太肝病研究学会代谢相关脂肪性肝病临床诊疗指南》中提出了MAFLD的诊断标准：基于肝活检组织学或影像学，甚至血液生物标志物检查提示存在脂肪肝，且同时满足以下三项条件之一：超重/肥胖、2型糖尿病、代谢功能障碍[31-32]。其中推荐目前广泛使用的超声作为诊断肝脂肪变的首选方法。与曾用名NAFLD相同，MAFLD作为多系统代谢功能紊乱累及肝脏的表现，其发病机制、临床表现及自然转归均存在一定异质性。鉴于MAFLD复杂的病理生理学特征，仍需要制订类似代谢综合征多种工作定义来明确MAFLD的定义和诊断标准。近年来大量临床和基础研究发现多种肥胖相关新型生物标志物，包括炎症因子、脂肪因子、肝脏因子以及肠道菌群等。这种以生物标志物为导向的疾病预测模型有望成为个性化预防的新方法，用来早期识别疾病高风险人群，并进行早期监测和精准干预。3.2.1 炎症和细胞因子 肥胖诱导的炎症既存在促炎脂肪因子（如瘦素和抵抗素）的分泌增加，也伴随着抗炎脂肪因子（如脂联素）分泌的减少。脂肪因子瘦素和脂联素已被证实与肥胖相关代谢异常的发病风险密切相关。一项关于瘦素受体基因（leptin receptor，LEPR）遗传变异与心血管疾病风险之间相关性的7项研究的荟萃分析发现，LEPR基因变异与心血管疾病风险之间存在显著正相关[33]。与大多数脂肪因子不同，肥胖人群脂肪组织中脂联素的表达下调，导致肥胖人群的循环中脂联素浓度低于体重正常人群[34]。既往研究已经报道脂联素与T2DM、NAFLD、MS等代谢性疾病的相关性，近期脂联素参考值的建立可为T2DM的早期诊断和疗效评判提供新的工具[35-37]。此外，成纤维细胞因子21（fibroblast growth factor 21，FGF21）和生长分化因子15（growth differentiation factor 15，GDF15）在代谢性疾病中的作用也逐渐成为研究热点[38]。血清FGF21水平在肥胖、T2DM、NAFLD等代谢疾病中显著增加，是肥胖、T2DM和NAFLD的可靠标志物[39-41]。多项前瞻性队列研究报道高血清FGF21水平可独立预测NAFLD、T2DM的发生[42-43]。同时有研究证实，与单独使用FGF21或脂联素相比，FGF21/脂联素比值在糖尿病风险预测方面效果更佳[44]。3.2.2 肠道菌群 肥胖患者的肠道菌群在组成和功能上具有特征性改变。研究发现肥胖患者肠道细菌多样性下降，且肠道微生物从膳食中获取营养的能力增强[45]。成人肠道群落主要是放线菌门、拟杆菌门、厚壁菌门、变形菌门和疣菌门，其中大约90%的细菌属于厚壁菌门和拟杆菌门[46-47]。既往研究已经报道了厚壁菌门/拟杆菌门比值的变化与肥胖和胰岛素抵抗有关。同时变形菌门的富集似乎也与肥胖相关代谢异常有关，有研究认为变形菌门是肠道菌群失调的潜在诊断标志[45,48]。另外，宏基因组研究已经证实，可以根据肠道微生物群的特征以较高的特异度和灵敏度来区分代谢异常的个体[49-50]。有研究表明，在患有肥胖相关代谢紊乱和T2DM的个体中，丁酸产生菌的丰度降低[51]。同时在肥胖、T2DM和NAFLD个体中，肠道菌群中乳酸杆菌种类的丰度更高[50,52-54]。大多数研究认为细菌丰富度低也与肥胖相关代谢异常有关。随着研究的不断深入，肠道菌群的特异性改变有望用于诊断和预测肥胖相关代谢性疾病。饮食干预是肥胖治疗的基石，高蛋白、低碳水、低脂和高膳食纤维的食物有利于体重减轻[55-56]。在一项针对80例绝经后肥胖妇女的随机干预研究中，使用极低卡路里饮食（大约800 kcal/d，通常是液体食物）诱导减肥，代谢得到了改善，但严格的热量限制也导致了细菌数量减少和肠道菌群重组[57]。当前的一大研究热点是应用天然食物开发的肠道菌群靶向性食物（microbiotadirected food，MDF），MDF可以用来维持肠道的健康，也可以用于预防和管理T2DM和心血管病等肥胖相关代谢异常疾病[58]。有研究表明补充肠道菌群靶向性的高纤食物可以在不调整饮食量的情况下，使血浆中肥胖相关生物标志物水平改善[59]。MDF的发展有望扩大我们对必需营养素的看法，为机体微生物组向健康状态转化提供所必需的营养底物[58]。既往研究证实运动在改善糖代谢异常、高血压、脂代谢异常以及嘌呤代谢异常中都有着缓解与治疗作用。对于久坐不动的人群，目前的建议是逐渐增加有氧运动，例如快走，达到每周>150 min的目标[30,60-61]。适度的体育活动能减少有害的内脏脂肪和异位脂肪，降低患糖尿病和心血管疾病的风险[61]。一项纳入48项研究的荟萃分析报道，在患有MS的2990例受试者中，进行中等强度的有氧运动训练组（心率储备或最大摄氧量的40%~60%）脂代谢情况显著改善[62]。值得注意的是，一项针对近期所有关于运动与肠道菌群临床研究的荟萃分析显示[63]：所有研究都表明运动与肠道菌群的多样性之间存在正相关。与久坐不动的对照组相比，运动员的肠道菌群多样性和粪便中菌群相关代谢物含量增加，整体健康状况得到改善[63]，揭示了体育锻炼可以调节肠道菌群的组成，进而改善肥胖相关代谢异常。但目前较少有研究直接探讨运动习惯、训练负荷和生理状态之间的肠道微生物群的潜在差异，有待于进一步研究。减重手术（也称为代谢手术）已迅速成为重度肥胖患者治疗的选择，并随着腹腔镜手术的出现而增加。减重手术通常有着良好的减肥和改善代谢的作用。传统的术式包括Roux-en-Y胃旁路术（Roux-en-Y gastric bypass，RYGB）、袖状胃切除术（sleeve gastrectomy，SG）、胆胰转流十二指肠转位术（biliopancreatic diversion duodenal switch，BPD-DS）、腹腔镜可调节胃束带术（laparoscopic adjustment gastric banding，LAGB）。近年在传统术式的基础上也出现了许多新术式，如SADI-S/OADS（BPD-DS的简化版）、OAGB（RYGB的简化版）。2018年，国际肥胖与代谢外科联盟（IFSO）发表了一份关于SADI-S/OADS的立场文件，认为这种手术可能是一种安全有效的治疗肥胖及其相关代谢疾病的方法[64]。在其2020年更新的版本中，越来越多的临床证据表明，SADIS/OADS可以使肥胖者在保持显著的体重减轻的同时改善代谢异常[65]。相比于RYGB，OAGB的技术要求更简便，并且具有更好的血糖控制效果[66]。随着微创技术的发展和应用，减重外科的病死率及并发症发生率较开腹手术大大降低。在内科器械治疗中，许多肠道相关装置已被证明可以通过阻断迷走神经、刺激胃收缩、减少胃体积（如使用胃内球囊）或诱导吸收不良（如通过腔内袖和食物移除）来促进减肥、控制食物摄入和减轻饥饿感[67-69]。一项随机双盲临床研究提示，迷走神经阻滞疗法可显著降低病态肥胖患者的体重且耐受性良好[70]。胃内球囊是保留解剖结构的微创肥胖疗法，目前出现了双球囊、可调节球囊（adjustable intragastric balloon，aIGB）和不经内镜放置的充气可吞服球囊等新一代产品。一项aIGB用于成人肥胖治疗安全性和有效性的临床随机对照研究结果显示，aIGB与生活方式干预相结合可显著减轻体重，并在移除后保持了6个月，其中球囊体积的可调节性有助于实现个性化治疗，最大限度地减轻体重，并提高耐受性[71]。这些非手术、微创的技术可以在保守治疗和减重手术之间架起一座桥梁，以治疗病态肥胖，但其能否维持长期减重效果以及是否能降低肥胖相关代谢异常的风险还有待进一步观察。生活方式干预是减重治疗的基础，但相当一部分人难以坚持，许多人也不愿意接受手术，因此药物治疗成为了一项至关重要的措施。一项针对目前全球现有及潜在减重药物对肥胖成年人的减重效果和安全性进行的全面证据梳理结果表明[72]，GLP-1受体激动剂能有效减轻体重、改善代谢且副反应较小[73-76]。此外，还有诸多新药正在研究之中。如胆汁酸受体（farnesoid X receptor，FXR）在胆酸代谢中发挥核心作用，它的激活还可调控多种基因的表达，这可能对脂质、葡萄糖、脂蛋白代谢和NAFLD至关重要[77]。最近有研究发现FXR在肝脏和小肠分别是通过调控脂质的从头合成和脂质的吸收来减少肝脏三酰甘油的累积[78]，这一研究成果或可为未来FXR激动剂的临床用药提供理论指导。抗炎脂肪因子在改善肥胖相关代谢异常上也有着积极的作用，如新近发现的脂联素受体激动剂，已经被证明可以改善肥胖相关的代谢疾病[79]。FGF21类似物如LY2405319等也被证实在肥胖相关的代谢疾病中具有良好的临床应用前景[80]。通过对肠道细菌及其代谢物进行大规模多组学分析，确定可靶向或促进改善MS的关键微生物和代谢物，口服益生菌和药物饮食（如短期口服抗生素）或者设计MDF来限制或增加相应代谢产物在未来可能是一种新型的改善代谢的治疗方式。在动物研究中，已有研究者通过给予分泌合成GLP-1或n-酰基磷脂酰乙醇胺的细菌来对T1D和T2DM模型动物进行干预，发现这些细菌可以降低血糖[81-82]。此外，用鞭毛蛋白（一种能穿过黏液层的炎性微生物中高度表达的蛋白质）去免疫高脂饮食喂养的小鼠，可以减轻小鼠肠道炎症，改善整体肥胖[83]。这种疫苗策略通过适应性免疫反应对致病微生物产生记忆反应，为选择特定的致病菌株或蛋白进行疫苗接种来预防肥胖相关的代谢性疾病提供了可能[84]。
在过去的几十年里，随着大众对肥胖及其相关代谢异常的愈发重视，该领域取得了许多令人兴奋的进展，肥胖相关代谢异常具有复杂的病理生理机制，无法通过单一途径进行长期干预，因此需要根据个体的遗传、饮食和生活方式行为等采取有效的联合干预。在未来，肥胖及其相关代谢异常的诊断和治疗领域将会有更多新的进展，科研成果到临床应用的有效转化将促进对肥胖及其相关代谢异常的有效预防和治疗，降低医疗保健成本、减轻社会经济负担、保障患者生活质量。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。