饮食是肿瘤的主要营养来源，但饮食干预缺乏有力的证据，临床医生很少处方用于治疗癌症。此外，在癌症患者中控制良好的饮食研究很少，现有研究在入组时没有适当区分具有不同肿瘤和宿主代谢特征的受试者。这种不精确性可能掩盖了饮食干预对匹配患者的效果。近期，Nature Reviews Cancer发表一篇来自美国威尔康奈尔医学院（Weill Cornell Medicine）团队的研究，回顾了多种癌症发生的代谢变化和关键可干预弱点（vulnerability），以及针对性使用饮食疗法的潜力。此外，还讨论了将饮食策略与药物治疗相结合以治疗癌症的重要试验。这些发现将为癌症的精准营养治疗开启大门。
截图来源：Nature Reviews Cancer糖、氨基酸和脂肪是支持癌细胞生长的基本膳食营养素。- 葡萄糖是癌症生物学中研究最广泛的营养素，是细胞的主要能量来源，从饮食碳水化合物的消化分解中获得，或通过肝脏或肾脏的合成代谢过程从头合成。葡萄糖可以通过两种主要方式在细胞中代谢，包括糖酵解和氧化磷酸化，并进一步转化为细胞能量“通货”三磷酸腺苷（ATP）。但在缺氧以及某些快速增殖的细胞（如癌细胞等）中，上述过程会受到干扰。
- 乳酸既往被认为只是糖酵解的废物，但现在被认为是人类肿瘤和健康组织的重要燃料来源。
- 果糖在许多不同组织的代谢中也起着重要作用。对小鼠的研究表明，果糖可以为合成代谢和细胞存活重新编码代谢途径，这一作用在实体瘤中特别重要。
- 氨基酸等其他营养素是合成代谢过程的组成部分。谷氨酰胺是一种非必需氨基酸，来自饮食来源、肌肉降解或从头合成途径。支链氨基酸是主要来自饮食的必需氨基酸。对小鼠的研究表明，这些物质可以被许多组织和肿瘤吸收，并结合到新合成的蛋白质中，或被氧化为燃料。
- 脂肪酸是机体主要能量来源之一，可以从饮食中获得，并以甘油三酯的形式储存在体内。在食物摄入不足的时候，哺乳动物分解甘油三酯并释放产生脂肪酸和甘油。脂肪酸的氧化分解过程在肿瘤等快速增殖组织中经常增加。
根据起源组织、遗传突变及与系统激素和代谢物的相互作用程度不同，癌细胞的代谢影响不同。起源组织对肿瘤中的代谢物丰度和代谢基因表达具有特别强烈的影响。这些组织包括大脑、乳腺、子宫内膜、前列腺、肺、胰腺、肠、肝脏。大脑依赖于葡萄糖和/或酮体的摄取和氧化，并通过血脑屏障与体循环分离。研究显示，大脑不同区域的葡萄糖摄取存在明显的异质性；此外，神经元可能更偏向利用局部星形胶质细胞产生的乳酸作为主要燃料；大脑也能在禁食期间代谢酮体。营养素的利用显示也会影响脑内转移性肿瘤的生长。乳腺具有很强的合成大量大分子的能力，这些大分子会输出到乳汁中。该过程的“原料”源于饮食，包括葡萄糖、脂肪酸、脂蛋白和氨基酸（尤其是蛋氨酸）。乳腺的许多营养摄取是由胰岛素、胰岛素样生长因子1（IGF1）和类固醇激素（如雌激素和黄体酮）调节的。乳腺中与激素调节和营养吸收有关的通路失调会促进癌症的发展。乳腺肿瘤的分子特征影响营养素的摄取和代谢。子宫内膜是一种激素反应性组织，代谢需求波动大。小鼠和人类研究表明，葡萄糖摄取受孕酮的正向调节，而受雌激素的负向调节。此外，胰岛素会刺激子宫内膜粘膜的生长，尤其是在子宫内膜周期的增殖阶段。前列腺对性激素高度敏感。尤其是，睾酮可促进葡萄糖摄取。体外和小鼠模型也显示睾酮可显著加速氨基酸与蛋白质的结合，以及醋酸盐与脂肪酸和柠檬酸的结合。精液中也含有丰富的果糖。前列腺癌的癌变增加了营养素的摄取和利用。相关研究显示，肺代谢中羟基丁酸和乙酰乙酸、谷氨酰胺和饱和脂肪酸的消耗相对较高。肺的营养摄取对系统激素不是特别敏感。肺是局部效应可能改变肿瘤代谢表型组织的极好例子。胰腺的主要作用是合成和分泌激素和酶。这一过程需要大量的氨基酸。不过胰腺的营养摄取对系统激素并不特别敏感。传统上，肠道主要是食物营养的转运体，但近期研究强调了其在代谢中更积极的作用。此外，肠道是人体短链脂肪酸（如丙酸、丁酸和乙酸）产生的主要场所。肠道还消耗葡萄糖和谷氨酰胺等循环营养素。肝脏营养和生长因子丰富，是肿瘤最容易发生的部位之一。与其他组织相比，肝脏暴露于来自小肠的高水平果糖、乳酸和有机酸，以及来自胰腺的胰岛素。肝脏对激素也很敏感。除了典型常量营养素外，饮食、微生物和胃肠道分泌产物对肠道和肝脏的独特影响也必须加以考虑。如，小鼠研究表明，高脂肪饮食可以促进微生物的生长，从而增加肠道中促瘤胆汁酸物种的数量。短链脂肪酸丁酸酯由肠道中饮食碳水化合物的微生物代谢产生，是分化结肠细胞的主要能量来源。人类肝癌的全球基因表达谱研究还发现，一部分侵袭性肿瘤可能依赖肠道衍生的醋酸盐进行脂肪酸合成，这为饮食和/或微生物干预提供了潜在的目标群体。由于微生物组明显受饮食的影响，因此微生物组与癌症之间的关联为人类研究中的饮食干预提供了目标。
饮食干预可以多方面的助力肿瘤治疗。例如，饮食可以限制肿瘤特定营养素需求。饮食还可以通过剥夺肿瘤逃逸营养和信号，来增强放疗和化疗等其他形式的治疗效果。饮食也可以起到辅助作用，如调节生长因子的丰度或改变系统免疫状态，进而分别影响肿瘤生长和抗肿瘤免疫应答。饮食干预有多种形式，包括热量限制、常量营养素应用、间歇性禁食等。热量限制可减少每日总能量摄入，同时维持均衡的常量营养素比例。在大多数临床应用中，受试者的热量摄入减少15%~30%。热量限制降低了超重成人的体重、脂肪量、胰岛素、甲状腺激素和代谢率。既往有研究显示，除了降低小鼠的肿瘤发生率，热量限制还可以减缓癌症进展和转移的发生率。相关研究表示，无论热量摄入、饮食组成和体重如何，禁食都会对健康和存活率产生相似的改善；此外，禁食可降低致瘤激素，减少不良反应。禁食还会改变外周免疫细胞的丰度，具有有益的抗肿瘤作用。然而，长时间的禁食很难维持。因此，几种间歇性禁食方案被开发，如模拟禁食（FMD），即受试者每月连续4天到5天接受热量限制、低碳水化合物、低蛋白饮食。当与传统的抗癌治疗相结合时，FMD可以提高治疗效果。在大多数情况下，FMD是安全可行的。热量限制和禁食的一些系统代谢益处也可以通过改变常量营养素比例的饮食来实现。例如，与标准饮食相比，极低碳水化合物饮食或低脂饮食会抑制食物摄入并改变致瘤激素。既往多年研究显示这些饮食方式的安全性和可行性。低脂饮食将脂肪摄入量限制在每天总热量的30%以下，并强调蔬菜、水果和全谷物的摄入。低脂饮食能安全地促进未患癌症受试者的体重减轻、脂肪减少、降低血胆固醇和减少食物摄入。低脂饮食已在大量癌症受试者人群中进行了严格试验。如妇女健康倡议饮食调整（WHI DM）试验结果显示，尽管未观察到癌症风险或总死亡率的长期降低，但LFD干预降低了乳腺癌诊断后的死亡发生率。其他的一些饮食干预，如，特定氨基酸（如丝氨酸和甘氨酸、半胱氨酸和蛋氨酸）在临床前模型中显示出有前景的抗癌疗效，但目前尚无临床数据。此外，在饮食中添加某些糖类、维生素和氨基酸会助力抗癌治疗。其中许多方法的早期临床研究正在进行中。
精准治疗正在帮助将癌症治疗转变为针对明确癌症亚型的定制干预措施。- 建议针对具有不同组织学和分子特征的易损肿瘤组织类型进行饮食干预。
- 饮食干预应与协同药物治疗相结合，因为仅靠饮食不足以对抗肿瘤进展。
- 在对癌症患者进行饮食干预研究时，需要更好地识别和分类与饮食相关的不良事件。
- 需要进行更多的研究来找到开始饮食干预的最佳时间，因为有些可能只对早期癌症患者有效。
- 关于饮食干预对人类肿瘤代谢、信号传导和免疫影响的数据很少，临床上应进行更多相关的研究来探索分析。
饮食干预研究的退出率相对较高，可能会产生额外的不良反应，但是目前有前景的临床前和早期临床数据支持进一步研究这一策略。研究者建议，通过设计基于肿瘤起源组织、基因突变、饮食与药物联合治疗研究，最大限度地提高试验成功的可能性。未来的研究应包括药效学评估，将每种饮食对肿瘤生长、代谢和微环境组成的影响进行分类。
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参考资料
[1] Taylor SR, et al., (2022). Developing dietary interventions as therapy for cancer. Nat Rev Cancer, doi: 10.1038/s41568-022-00485-y
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