“坏”胆固醇是血管毒素！两大关键策略，大幅降低心血管病和死亡风险
LDL-C是如何一步步成为血管毒素的？
LDL导致ASCVD与免疫炎症反应、坏死核心形成和纤维帽降解导致的斑块破裂、裂隙和侵蚀等因素有关。
家族性高胆固醇血症为LDL导致ASCVD提供了遗传学证据，患者表现为LDL-C水平显著升高和过早发生动脉粥样硬化。家族性高胆固醇血症主要分为两种，分别是低密度脂蛋白受体（LDLR）或apoB基因功能缺失突变，以及前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin9（PCSK9）基因发生功能突变，引起LDLR降解。两种基因突变的发现也为LDL-C降低ASCVD风险提供了药物靶点。
图片来源：123RF
LDL-C作为靶点治疗ASCVD临床证据明确
LDL-C水平升高是动脉粥样硬化病变形成的致命性危险因素。大量临床证据表明，降低血液中的LDL-C水平有助于减少斑块内LDL蓄积及诱发炎症和坏死核心的形成，促进斑块逆转和稳定，进而减少心血管事件的发生，且早期降低LDL-C水平给患者带来的获益，远高于ASCVD发生后再降低LDL-C水平。
本文作者表示，“临床医生不会等患者出现肾损伤或脑血管事件后，才想到治疗高血压；不会等到患者肾衰竭或视网膜出血，才想到控制高血糖；不会等到患者发生肺炎或蜂窝织炎，才想到使用抗生素；不会等到关节损伤，才想到治疗类风湿性关节炎。但相比之下，降低LDL-C，提高HDL-C水平却往往是在心血管事件发生后”。
目前，临床上常用降低LDL-C药物主要有他汀、胆固醇吸收抑制剂、PCSK9抑制剂等。
他汀类药物主要通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，减少肝细胞内胆固醇的合成。PACMAN-AMI试验表明，当受试者单用他汀类药物或是与阿利库单抗联用，LDL-C水平可降低至50 mg/dl以下。胆固醇治疗试验合作组对27项临床试验中超过17.4万既往患有或未患心血管疾病的受试者进行分析，发现使用他汀类药物治疗的人群， LDL-C水平每降低1 mmol/l（38.67 mg/dl），不良心血管事件发生率可降低约22%。
依折麦布是常见的胆固醇吸收抑制剂，主要通过肠道膜转运蛋白尼曼-匹克C1型类似蛋白1结合有效抑制外源性胆固醇的吸收。IMPROVE-IT研究证实，依折麦布联合他汀类药物可强化降低LDL-C水平，可进一步降低心血管事件发生风险。
PCSK9抑制剂通过结合PCSK9，拮抗PCSK9对LDLR的降解，增加肝脏LDLR对LDL的结合、摄取和利用。FOURIER、ODYSSEY-OUTCOMES研究均证实，在他汀类药物基础上联用PCSK9抑制剂依洛尤单抗，可进一步降低LDL-C水平，以及主要心血管风险事件的发生率。
图片来源：123RF
防治ASCVD，LDL-C水平越低越好
从ASCVD发生原理来看，体内LDL等脂蛋白颗粒进入内膜后不能及时离开，导致血管内皮下脂质蓄积，加上免疫应答、炎症等作用因素，最终开始了动脉粥样硬化的形成。因此，仅LDL-C水平升高就可以引起ASCVD。
理论上，LDL-C水平保持在20~40 mg/dl，则不容易发生ASCVD，这一水平基本与新生儿期一致。基于LDL-C水平与急性ASCVD风险事件对数线性关系也显示，若LDL-C水平保持在38 mg/dl或1 mmol/l时，不会有额外心血管事件发生风险。但过往Bogalusa Heart研究、PDAY研究、The Tromso研究都提示，随着年龄的增长，LDL-C水平会随之增加，Cooper研究提示，即使LDL-C基线水平＜100 mg/dl，在平均随访的26.5年间，冠心病死亡风险也会持续升高，要长期将LDL-C水平保持在与新生儿期一致的“理想状态”比较困难。
▲图2：LDL-C水平与心血管疾病相对风险之间的对数线性关系（截图来源：参考文献[1]）
因此，基于LDL-C水平随着年龄增长而增加带来的不良影响，预防ASCVD最核心的策略还是降低LDL-C水平，并维持终身。但LDL-C水平降低到何种水平为佳？有没有最低限制？
事实上，LDL-C水平越低，发生ASCVD的风险也越低，患者发生并发症越少，且无论LDL-C水平降低到何种水平，均无证据表明会对身体造成显著损害。过往JUPITER、FOURIER、ODYSSEY-OUTCOMES等多项研究均证实，即使对LDL-C水平维持在70~100 mg/dl的人群，进一步降低LDL-C水平也可带来额外的心血管获益。FOURIER、ODYSSEY研究还指出，LDL-C水平低于20 mg/dl，不良事件发生率也未高于安慰剂组，即使LDL-C水平低于10 mg/dl，也不会增加痴呆、出血性脑卒中、肿瘤等疾病发生风险。
孟德尔随机化试验也支持了上诉观点，LDL-C水平不受遗传多态性影响，LDL-C水平越高，ASCVD发生风险就越高，水平越低，发生风险也越低。
图片来源：123RF
LDL-C为干预靶目标的干预和治疗建议
重视ASCVD的早期预防和筛查
ASCVD很大程度上属于生活方式疾病，主要危险因素有总胆固醇（TG）或LDL-C、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、高血压、糖尿病、吸烟等。针对危险因素采取积极有效的预防措施，是降低ASCVD死亡率的基石。ASCVD发生风险与LDL-C水平、暴露持续时间成正比，所以LDL-C水平越早降低越好，每位患者都应接受单独且全面的评估，以了解引起ASCVD发生的所有风险因素。
第一年：建议检测脂蛋白（a）和LDL-C水平，这两项指标异常会增加儿童中风风险，如有异常，需尽快开展治疗； 8年内，做一个完整的脂质检查，如果提示有家族性高胆固醇血症（FH）风险，需要立即与儿科医生联系处理。除FH外，若不存在明显相关风险因素且LDL-C水平＜85 mg/dl，可能需要改变既往生活方式，定期随访有助于及时发现异常变化。若存在有明显相关风险因素，则健康的生活方式管理至少需要持续6个月时间，6个月后依然无法改善体重、血脂等因素，8岁起就可能要考虑使用他汀类药物和依折麦布； 若评估患儿患病风险极高，可以考虑在患儿年龄更小的时候就开始治疗，但这与患儿个体情况和临床医生判断有关。
若既往LDL-C水平未＞85~100 mg/dl且无明显相关风险因素，可每年定期观察，鼓励采取健康的生活方式；
若改变生活方式后无法逆转内膜增厚、斑块，或是降低相关风险因素发生，需要考虑更为积极的干预；
年轻人也可能有斑块，不过多数20~50岁人群不符合治疗指征，可以考虑早期筛查斑块，及时发现异常。通过B超检测颈动脉内膜厚度（CIMT），也有助于早期发现动脉粥样硬化，条件允许情况下，可以考虑用3D超声持续检测颈动脉斑块的进展。除了B超，如果评估患者患病风险很高，必要时考虑做CT血管造影和（或）MRA，但冠状动脉钙化评估仅限于年龄＞40岁以上患者。若已经在主动脉、股动脉等处发现斑块，意味着可能已经进展为晚期动脉粥样硬化；
已经有斑块，则LDL-C控制目标应设定为＜38 mg/dl，同时需要控制所有已经发现的相关风险因素；
多数情况下，ASCVD高风险人群的LDL-C控制目标，可能要设定为＜20 mg/dl。
合理控制LDL-C水平是避免ASCVD发生的关键
若个体满足以下情况，不容易发生动脉粥样硬化，除非后续发展到出现斑块，否则保持健康的生活方式即可，无需采取药物治疗，但每年需评估患病风险。
过往LDL-C水平未＞85 mg/dl； 非LDL-C水平＜100 mg/dl； 不存在可能增加动脉粥样硬化发生的风险因素； 身体健康且生活方式健康。
LDL-C水平＞100 mg/dl或非LDL-C水平＞110 mg/dl； 出现斑块； 存在显著增加动脉粥样硬化发生的风险因素； 患有ASCVD。
女性怀孕、孕期并发症、更年期、患有多囊卵巢综合症等女性特有疾病，容易增加胆固醇水平升高风险，患病风险更高； 即使是怀孕后发现患病，立即开始干预治疗，不影响后期的母乳喂养和再次生育。
参考资料（可上下滑动查看）
[1] Makover ME, Shapiro MD, Toth PP. There is urgent need to treat atherosclerotic cardiovascular disease risk earlier, more intensively, and with greater precision: A review of current practice and recommendations for improved effectiveness. Am J Prev Cardiol. 2022 Aug 6;12:100371. doi: 10.1016/j.ajpc.2022.100371. PMID: 36124049; PMCID: PMC9482082.
[2]Abdullah SM, Defina LF, Leonard D, et al. Long-term association of low-density lipoprotein cholesterol with cardiovascular mortality in individuals at low 10- year risk of atherosclerotic cardiovascular disease. Circulation 2018;138: 2315–25.
[3]Shapiro MD, Bhatt DL. Cholesterol-years” for ASCVD risk prediction and treatment*. J Am Coll Cardiol 2020;76:1517–20.
[4]Newman WP, Freedman DS, Voors AW, et al. Relation of serum lipoprotein levels and systolic blood pressure to early atherosclerosis. The Bogalusa heart study. N Engl J Med 1986;314:138–44.
[5]Gidding SS, Rana JS, Prendergast C, et al. Pathobiological determinants of atherosclerosis in youth (PDAY) risk score in young adults predicts coronary artery and abdominal aorta calcium in middle age. Circulation 2016;133:139–46.
[6]Jacobsen BK, Eggen AE, Mathiesen EB, et al. Cohort profile: the Tromso Study. Int J Epidemiol. 2012 Aug;41(4):961-7.
[7]R¨aber L, Ueki Y, Otsuka T, et al. Effect of alirocumab added to high-intensity statin therapy on coronary atherosclerosis in patients with acute myocardial infarction: the PACMAN-AMI randomized clinical trial. JAMA 2022;327: 1771–81.
[8]Cholesterol Treatment Trialists′ (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of LDL-lowering therapy among men and women: meta-analysis of individual data from 174, 000 participants in 27 randomised trials[J]. Lancet, 2015, 385(9976): 1397-1405.
[9]CannonCP, BlazingMA, GiuglianoRP, et al. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes[J]. N Engl J Med, 2015, 372(25): 2387-2397. http://www.nhc.gov.cn/ewebeditor/uploadfile/2018/12/20181225162117736.docx
[5] 中国抗癌协会胰腺癌专业委员会, (2021).中国胰腺癌综合诊治指南（2020 版）. 中华外科杂志, DOI:10.3760/cma.j.cn112139-20201113-00794.
免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医学新视点」微信公众号留言联系。
如有其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com
分享，点赞，在看，传递医学新知