BMJ：发热就必须吃退烧药吗？您可能一直都用错了药

▎药明康德内容团队编辑

发热是临床常见症状，体温升高超出一天中正常体温波动的上限就是发热。临床将体温高低分为4类（腋温）：

• 低热：37.5℃~38.0℃；

• 中热：38.1℃~38.9℃；

• 高热：39.0℃~40.9℃；

• 超高热：≥41.0℃。

发热可影响机体的物质代谢、生理功能和防御功能。体温每升高1.0℃，基础代谢率提高13%，心率增加18次/min。高热期皮肤和呼吸道水分蒸发，退热期大量出汗引起水分丢失，严重者可出现脱水和电解质平衡紊乱，甚至危及生命。体温过高也可能引起癫痫发作、器官衰竭和脑损伤。

但发热也并非全无益处，中等程度的发热可以增强某些免疫细胞的功能，提高宿主对于病原体或肿瘤的防御能力，但持续高热会引发细胞变性坏死，甚至发热相关的细胞因子风暴，危及生命。因此，临床住院患者使用退烧药治疗发热是标准用法，但治疗目的是为了减轻发热所导致的不适，而非单纯恢复正常体温。

近期，《英国医学杂志》（BMJ）发表一项关于成人发热治疗的系统性评价分析显示，退烧治疗与否不影响治疗效果，且退烧治疗似乎对成人死亡风险或严重不良事件的发生无影响，也没有足够证据可以证实或拒绝退烧治疗会影响生活质量或非严重不良事件的假设。

截图来源：BMJ

研究人员检索了CENTRAL、BIOSIS、CINAHL、MEDLINE、Embase、LILACS、Scopus 和 Web of Science Core Collection数据库与发热相关的文献（截止日期2021年7月2日），主要结局均为死亡和严重不良事件，次要结局为生活质量和非严重不良事件。

最终纳入42项临床研究，涉及5140名受试者。其中23项研究评估了11种退烧药效果、11项研究评估了物理降温效果、8项研究同时评估退烧药结合物理降温的效果。受试者中3007人病情危重、1892人非危重；3277人属于感染性发热，1139人属于非感染性发热。

退烧治疗与无干预措施的全因死亡率对比

共有16项研究（2415例受试者）报告了全因死亡率，分别评估了5种不同发热治疗措施：

• 布洛芬与安慰剂（3项）；
• 对乙酰氨基酚与安慰剂（6项）；
• 物理降温与无干预措施（3项）；
• 退烧药+物理降温与无干预措施（2项）；
• 退烧药+物理降温与退烧药（2项）。

1281例采取退烧治疗受试者中，23.0%（294/1281）死亡，而1140例无干预措施的受试者中，22.6%（258/1140）死亡。

荟萃分析结果显示，退烧治疗与无干预措施全因死亡率之间无差异（RR=1.04，95%CI：0.90~1.19，P=0.62，I²=0%）。异质性检验（I²=0%）结合森林图分析，未发现各研究存在异质性。

▲图：退烧治疗与无干预措施全因死亡率的Meta分析结果（截图来源：参考文献[1]）

退烧治疗与无干预措施进行双侧试验序贯分析（TSA），以受试者人数为多样性调整期望信息值（RIS），共纳入16项研究的3760例受试者。TSA结果显示，累计的Z值（紫色线）未穿过传统界值（黑色虚线），穿过内楔形无效线，但未到达期望信息值，表明可拒绝退烧治疗让受试者全因死亡率降低22%的假设，亚组分析也未显示出差异。研究结果评估为高偏倚风险、证据质量高。

▲图：16项研究中退烧治疗与无干预措施对全因死亡率的双侧TSA（截图来源：参考文献[1]）（RIS的估算基于以下统计学指标：Ⅰ类错误概率（α=2%），Ⅱ类错误概率（β=10%），退烧治疗受试者相对危险度降低（RRR=22%），无干预措施受试者全因死亡率为22.6%，多样性为10%。）

退烧治疗与无干预措施的严重不良事件对比

共有16项研究（2415例受试者）报告了严重不良事件，评估的5种不同发热治疗措施与前面的“全因死亡率”评估的措施内容相同。

1281例采取退烧治疗受试者中，24.0%（307/1281）死亡，而1140例无干预措施的受试者中，24.2%（276/1140）死亡。

荟萃分析结果显示，退烧治疗与无干预措施严重不良事件之间无差异（RR=1.02，95%CI：0.89~1.17，P=0.78，I²=0%）。异质性检验（I²=0%）结合森林图分析，未发现各研究存在异质性。

▲图：退烧治疗与无干预措施严重不良事件Meta分析结果（截图来源：参考文献[1]）

退烧治疗与无干预措施进行双侧试验序贯分析（TSA）结果证实，可拒绝退烧治疗让受试者严重不良事件风险降低23%的假设，亚组分析也未显示出差异。研究结果评估为高偏倚风险、证据质量高。

▲图：16项研究中退烧治疗与无干预措施对严重不良事件的双侧TSA（截图来源：参考文献[1]）

退烧治疗与无干预措施的次要结局对比

一项研究使用欧洲五维健康量表（EQ-5D-5L）评估患者生活质量，发现退烧治疗和无干预措施之间没有差异。荟萃分析和试验序贯分析则表明，退烧治疗可以降低非严重不良事件风险的假设，既不能被证实，也无法被拒绝（RR=0.92，95%CI：0.67~1.25，P=0.58，I²=66.5%，证据级别极低）。

小结

文章表示，本次荟萃分析纳入的退烧措施包含退烧药和物理降温，二者虽然都能降温，但作用机制并不相同。退烧药依赖功能正常的体温调节中枢发挥作用，而物理降温是在不影响体温调节中枢的前提下散热。在某些特定情况下，物理降温可能会引起患者不适感受，增加代谢应激。

因此，引起发热原因不同，选择的退热方式也不相同。理论上，物理降温更适合急性脑损伤患者，因为这类患者的体温调节中枢可能已经受损，而退烧药更适合感染性发热患者。本次荟萃分析的大多数研究都关注退烧药效果，而非物理降温。因此，本次研究主要解释退烧药的效果。

事实上，发热是一种生理机制，对抗感染和病情恢复有益，发热本身不会造成病情恶化或神经系统损伤，退烧治疗不能降低发热性疾病死亡率和严重不良事件发生率。因此，退烧治疗的主要目的是减轻发热引发的不适，而非单纯恢复正常体温。中国《发热待查诊治专家共识》也有相似观点，建议对于体温≤39℃的发热以维持水、电解质平衡为主，无需处理发热。

但需要特别注意的是，发热和高热的定义并不相同，对于＞39℃的过高热或高热持续时间过长，不仅会增加基础代谢率，还会引发过度免疫反应，引起酸碱平衡紊乱等问题，甚至出现意识改变（如意识模糊、癫痫等），超高热还可能损伤脑组织，甚至有感染性休克风险，需要积极使用物理降温和退烧药，使身体核心体温降低到39℃以下，同时还需维持水、电解质平衡，镇静、抗癫痫等。

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参考资料

[1]Holgersson J, Ceric A, Sethi N, Nielsen N, Jakobsen JC. Fever therapy in febrile adults: systematic review with meta-analyses and trial sequential analyses. BMJ. 2022 Jul 12;378:e069620. doi: 10.1136/bmj-2021-069620. PMID: 35820685; PMCID: PMC9274300.

[2]《中华传染病杂志》编辑委员会. 发热待查诊治专家共识[J]. 中华传染病杂志, 2017, 35(11):641-655.

[3]Balli S,Sharan S.Physiology, Fever 2021. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK562334/

[4]万学红，卢雪峰．诊断学[M].8版．北京：人民卫生出版社，2013.

[5]王建枝，钱睿哲．病理生理学[M].9版．北京：人民卫生出版社，2018：107-115.

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