AACR重磅：肺癌第四代靶向药重要进展！这类患者有望迎来更有效治疗！
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肺癌是癌症相关死亡的最主要原因之一。尽管近年来肺癌的发病率正在下降，但是患者的生存率仍然较低。肺癌中超过85%的病例为非小细胞肺癌（NSCLC），而超过60%的NSCLC患者存在表皮生长因子受体（EGFR）表达。
目前EGFR已经成为NSCLC的重要治疗靶点，针对EGFR的靶向药物（如小分子酪氨酸激酶抑制剂[EGFR-TKIs]或单克隆抗体）的出现，彻底改写了EGFR突变型NSCLC患者的诊疗格局。然而，尽管EGFR靶向治疗效果显著，但是几乎所有的NSCLC患者最终均会出现耐药。
很多使用EGFR靶向药的肺癌患者都会担心靶向药耐药后到底该怎么办。值得关注的是，在2022年美国癌症研究协会年会（AACR）上，第四代EGFR靶向药BLU-945最早开展的SYMPHONY研究结果为我们带来惊喜，该研究显示在第三代EGFR靶向药奥希替尼耐药的人群中，第四代EGFR靶向药BLU-945也具有振奋人心的疗效。此外，部分研究显示，第四代EGFR靶向药除了可以克制第三代靶向药物的耐药外，与第三代靶向药物联用还能起到增效的作用。
截图来源：AACR官网
肺癌EGFR活化突变最常见的突变类型是19号外显子缺失突变（19del）和21号外显子L858R点突变，其他还包括点突变（G719X、L861Q、S768I6）、EGFR基因融合、20号外显子插入突变等。
第三代EGFR-TKI奥希替尼是晚期EGFR突变阳性NSCLC患者的一线标准治疗用药，然而，不同EGFR突变类型的患者在奥希替尼治疗中的获益程度有所不同。3期临床研究FLAURA的结果显示：19del的患者中位无进展生存期（PFS）为21.4个月；L858R突变的患者中位PFS相对较短，为14.4个月。
而除奥希替尼外，其他第三代EGFR-TKI，如阿美替尼和lazertinib也报告了L858R突变患者较差的治疗结果。也就是说，L858R突变肺癌患者或许是第三代EGFR-TKI潜在低获益亚组。
在当前这项最新研究中，研究人员通过真实世界数据集（RWD）分析了真实世界中L858R驱动型NSCLC患者的治疗结局，并且评估了导致这部分患者较差治疗结果的潜在因素（包括其他共存突变的影响、奥希替尼在每种突变亚型中的疗效等）。此外，研究人员还报告了BLU-945联合奥希替尼方案的临床前概念验证证据。
BLU-945是肺癌治疗领域备受关注的第四代EGFR靶向药。既往临床前的研究结果显示，针对同时携带EGFR敏感突变（19del或L858R突变）、T790M突变以及C797S突变，三重突变的细胞系，BLU-945对这类癌细胞的杀伤力比已上市的第一代和第三代靶向药都要显著更高。此外，动物实验的结果也显示，接受BLU-945联合奥希替尼治疗的小鼠，其体内肿瘤迅速缩小，直至完全消失。
研究人员对来自MD安德森癌症中心（n=105）、Guardant INFORM真实世界临床基因组数据库（n=1386）的两项大型真实世界数据集进行分析，并汇总了一线接受奥希替尼治疗的患者（包含了19del和L858R突变患者）的生存结局。此外，研究人员还在BaF3细胞中测定了EGFR突变或野生型细胞中奥希替尼的半抑制浓度（IC50）值，并在临床前研究模型（L858R驱动型BaF3异种移植模型）中对BLU-945联合奥希替尼方案的疗效进行了分析。
分析结果显示，两项大型真实世界数据集中一线接受奥希替尼治疗的L858R突变患者，其预后均较19del患者更差：
MD安德森癌症中心队列中的L858R突变患者12个月PFS率为63%，而19del患者12个月PFS率为82%；
Guardant INFORM队列中的L858R突变患者和19del患者中位停药时间分别为8个月和11.4个月（P=0.003）。
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分析还显示，L858R突变患者和19del患者之间的不良预后因素（包括TP53突变、共突变数）没有显著差异；这两部分患者接受奥希替尼治疗后的肿瘤样本脱靶突变数量相似。
此外，研究发现，奥希替尼的IC50值与奥希替尼临床试验的结果（中位PFS）之间存在强关联，且奥希替尼在19del细胞中临床疗效和细胞学活性最强，随后依次是L858R、G719X、20号外显子插入突变细胞。L858R异种移植模型的分析结果显示，BLU-945联合奥希替尼治疗相较于奥希替尼单药治疗能带来更长时间的肿瘤持续缓解。
总体而言，当前这项分析的结果表明，在大型真实世界数据集中，一线接受奥希替尼治疗的L858R突变NSCLC患者相较于19del患者临床结局更差。此外，细胞毒研究的结果也表明，奥希替尼在L858R突变细胞中临床疗效和细胞学活性较弱。
值得关注的是，临床前分析结果显示，相较于奥希替尼单药治疗，BLU-945与奥希替尼的联合方案可进一步提高对L858R突变细胞的抑制作用，并带来更持久的抗肿瘤活性。这一发现为L858R突变患者中联合治疗研究的开展提供了重要证据。目前研究人员正在开展临床研究SYMPHONY研究以进一步评估该联合方案在L858R突变患者中的一线治疗疗效。
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参考资料
[1] Yasir Y. Elamin et al, Poorer outcomes in EGFR L858R-driven NSCLC treated with osimertinib may be addressed with novel combination of BLU-945 and osimertinib. AACR 2023 abstract LB123/6.
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