【健康医疗】我们与疫苗的距离：浅论新冠疫苗研发难点

我们与疫苗的距离：浅论新冠疫苗研发难点

世卫组织总干事谭德赛日前表示，新冠疫情是一场百年一遇的公共卫生危机，其影响可能将持续几十年。毫无疑问，这场持续半年多的疫情已经给世界带来了惨重的损失：根据约翰·霍普金斯大学的数据，截至8月8日，全球累计新冠肺炎确诊病例达1957万例，其中死亡病例超过70万例。在如此严峻的抗疫形势下，各国纷纷响应世卫组织 “获得抗击新冠肺炎工具加速器” 的国际合作倡议，积极开展新冠疫苗的研发、生产与分配工作。

作为“抗击疫情的一种简单、安全、有效的方法”，新冠疫苗拥有着几乎“创纪录”的研发速度。世卫组织公布的新冠肺炎候选疫苗情况显示，截至7月31日，新冠疫苗研发已取得良好进展，全世界共有165种候选新冠疫苗：139种疫苗处于临床前研发状态，26种疫苗已进入临床试验状态。其中，6种新冠疫苗已进入临床三期试验，研发机构分别为科兴生物、武汉生物所（联合国药集团）、北京生物所（联合国药集团）、Moderna（联合NIAID）、BioNTech（联合复星医药、辉瑞）以及英国牛津大学（联合阿斯利康）。就国内而言，除了上述三家在进度上领先全球的研发机构外，康希诺（联合军事科学院军事医学研究院）、智飞生物（联合中科院微生物所）等企业合作研发的疫苗也都结束或正处于临床二期试验状态。

比起常规“以年计量”的疫苗研发速度，世界各地新冠疫苗的研发效率的确惊人。这既可以归因于新冠疫苗在风险允许前提下的快速审批、紧急授权的监管体系，也应当归功于不计成本与风险的“饱和式研发”。以我国为例，据卫健委、科技部通报，研发团队同时采用灭活疫苗、基因工程重组亚单位疫苗、腺病毒载体疫苗、核酸疫苗、减毒流感病毒载体疫苗5种技术路线，开展12项研发试验，实现并联式而非串联式的研发，大大加快了研发速度。然而，尽管全球新冠疫苗研发正开展得如火如荼、走势喜人，考虑到新冠疫苗研发进程中尚存的种种难点，专家们并未对疫苗的迅速问世抱有乐观态度。

疫苗研发向来是一个极其漫长的过程。包括动物实验在内的一系列临床前研究只是疫苗研发的起步，而一到四期临床试验才是更为艰巨的任务。其中，临床一期为安全性试验，临床二期为扩大实验，临床三期为有效性试验，临床四期则为上市后的跟踪试验。每一期的临床试验都需要在之前试验的基础上，将志愿者人数和观察时间进行翻倍，这也使得疫苗研发的难度随着进展的深度递增。

在疫苗研发的过程中，安全性与有效性是两个最重要的指标，新冠疫苗亦不例外。对于疫苗安全性指标以及免疫原性的观察主要存在于临床一期与二期两个阶段。换言之，目前处于研发前端的4种新冠疫苗均已通过安全性验证。譬如，康希诺生物股份有限公司与军事科学院军事医学研究生物工程研究所(陈薇院士团队)联合开发的Ad5-nCoV疫苗已于6月11日完成二期临床试验揭盲，数据证明其具有较高的体液免疫及细胞免疫应答水平，安全性良好。除了这4种疫苗之外，其他未能成功进入临床三期的新冠疫苗还需首先通过安全性检验。

但即便通过了安全性验证，新冠疫苗仍有最难的一关没有完成。康希诺生物在公布临床二期试验结果的同一条公告中写道：“我们无法保证我们将能最终成功商业化Ad5-nCoV。” 德国埃森大学医学院病毒研究所教授陆蒙吉则称，整个疫苗研究过程中最难的部分就是二期与三期临床试验，90%以上的项目会在此处失败。尤其是在三期临床试验中，疫苗的有效性将受到极大的考验，而受试样本的扩大更增加了通过试验的难度。一款质量不高的疫苗即使上市也并无意义，因此，研发机构需要使用临床试验数据证明该款疫苗至少达到了一定的保护效力（美国食品和药物管理局将新冠疫苗的有效性标准定为50%），同时对老人、儿童等群体也存在足够效力。

不同的新冠疫苗研发技术在针对安全性、有效性的两重攻关中，会遇到不同的技术瓶颈与难点。同样以我国为例，科研团队目前采取的5条技术路线中，除灭活疫苗外，基因工程重组亚单位疫苗、腺病毒载体疫苗、核酸疫苗、减毒流感病毒载体疫苗均属于转基因组分疫苗。灭活疫苗是将病原体杀灭后制成的疫苗，也是目前路线最原始、研发难度最低、最有可能实现的一种疫苗技术。然而，其安全性与有效性也会低于转基因组分疫苗：由于它没有去除病原体中不能激发免疫反应的无用部分，更易使人体产生不良反应；蛋白质也会随着灭活而发生结构变化，降低抗原特异性。转基因组分疫苗包含了体外表达疫苗（如基因工程重组亚单位疫苗、减毒流感病毒载体疫苗）与体内表达疫苗（如腺病毒载体疫苗、核酸疫苗）。一旦研发成功，转基因组分疫苗的安全性与有效性都将比灭活疫苗表现得更好。然而，由于组分疫苗需要将病原体上最关键的、能够激发免疫反应的那个组分制成疫苗，其研发难度也远胜于灭活疫苗的研制过程。能否找到正确地激发人体免疫反应的方式，将成为制约组分疫苗研究的瓶颈。

此外，新冠病毒“高度糖基化”的现象也是疫苗研究中的重大挑战。糖基化是一种结构复杂的蛋白质翻译后修饰，能够使病毒产生多种突变，从而让注射疫苗后产生的抗体难以识别出病毒。埃博拉病毒有8-15个糖基化位点，HIV病毒则有20-25个糖基化位点，人们迟迟没有研发出两种传染病对应疫苗的原因也正在于此。而英国前首相撒切尔夫人科学顾问、牛津大学糖生物学研究所所长Raymond Dwek教授指出，新冠病毒至少包含了66个糖基化位点，这也使得新冠疫苗的研发变得异常困难。

在疫苗不算长的历史上，百日破疫苗的诞生用了20年，登革热疫苗用了108年，水痘疫苗则用了42年，而艾滋病、SARS、MERS等一系列传染病的疫苗至今未能问世。新冠疫苗距离我们还有多远？或许并没有人能给出准确无误的预测。尽管全世界的目光都聚焦在这一赛道，尽管大量团队正不计成本、不分日夜地进行研发，但我们仍不能盲目乐观，而应正视一支疫苗开发过程中必须经历的漫长的临床试验，以及新冠病毒特殊性质所带来的研发挑战。

(吴嘉宁)

参考资料：

[1] World Health Organization: Draftlandscape of COVID-19 candidate vaccines (31 July 2020)

https://www.who.int/publications/m/item/draft-landscape-of-covid-19-candidate-vaccines

[2]上观新闻：《院士以身试疫苗？专家：不像常规接种疫苗，疫苗研发一般最快以年来计》

https://www.shobserver.com/zaker/html/220325.html

[3]新华网：《国家卫健委：开发疫苗的5条技术路线在同步推进》

http://www.xinhuanet.com/politics/2020-02/21/c_1125606014.htm

[4]康希诺：《重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒5型载体）在加拿大临床试验申请批准》

http://www.cansinotech.com/uploads/article/attachment/2020/05/20200518/slpnifoj24.pdf

[5]亿欧大健康：《被误读的新冠疫苗》

https://www.iyiou.com/p/127790.html

[6]陶黎纳. 新冠疫苗研发五大技术路线全解析[N]. 北京科技报,2020-04-06(009).

[7]亿欧大健康：《揭秘新冠病毒疫苗：几类病毒疫苗优缺点PK，未来研发方向？》

https://www.iyiou.com/p/122733.html

[8]张树政.人免疫缺陷病毒(HIV)与糖基化[J].生物工程进展,2001(01):4-10.

原文摘自《全球健康医疗动态汇编》总第63期

本期内容：

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