离“缸中之脑”还远，但离我们的生活很近——八位专家评“复活死亡大脑”

可以将死亡数小时的猪脑循环和一些脑细胞功能恢复的系统，是否也能让人类“起死回生”？

Science Media Centre

封面：Tsizer

NEUROSURGERY  神经外科

“

一项发表在《自然》杂志上的研究称可以借助一套系统，恢复死亡数小时的猪的脑循环和一些脑细胞功能。

1

多米尼克·威尔金森（Dominic Wilkinson）教授，牛津大学乌西罗实践伦理中心医学伦理学教授、牛津约翰·拉德克里夫医院新生儿科顾问：

人死后大脑通常会在几小时内退化并分解。这项有趣的研究表明，我们有可能阻止猪脑中渐进性的细胞损伤，这种损伤通常发生在死后的大脑组织中。研究人员将已经死亡4小时的猪的脑子分离出来，连接到装有人工保存液的泵上，并证明了这种方法可以维持部分微观组织甚至部分细胞功能，一直到猪死亡后的10小时。然而，没有证据表明大脑整体功能的恢复。猪的大脑保持电静息状态。

这意味着什么？

1. 这项研究提醒我们，“死亡”不是一个事件，而更是一个跨时间段的过程。在人死亡后，人体组织内的细胞可能会存活一段时间。
   
   

2. 这项研究可能为一些基于人脑的重要研究奠定了基础。显然，由于研究参与者所面临的风险，对人类大脑的研究存在着切实的限制。然而，对死亡后大脑的研究也是受限的—— 因为大脑通常会在人死后迅速退化。这种技术可能意味着，人们可以在死后将自己的大脑捐献给实验研究，研究人员或许能够由此深入了解大脑的一些微观结构和功能。
   
   

3. 这项研究可能为未来防止大脑退化（比如在中风或头部受伤后）的技术铺平了道路。
   
   

4. 虽然有些推测的意味，该研究可能会促进未来复苏严重受损大脑的技术发展。然而，我们还有很长的路要走，还没有任何证据表明该研究的技术可以在死后恢复大脑有意义的功能。
   
   

5. 目前，可以明确地说这项研究并不会影响我们对脑死亡或器官移植的看法。这也不意味着死而复生已经要实现了，最起码短期内不可能。“脑死亡”指的是意识和觉知能力的不可逆的丧失。一旦有人被诊断为“脑死亡”，我们目前是彻底没办法让他康复的。换句话说，他作为“人”已经永远离开了。
   

如果将来有可能恢复死者大脑的功能，恢复人的思想和个性，那当然会大大影响我们对死亡的定义。这在未来是有可能的，但不是现在，而且这项研究并没有改变这一点。

2

德雷克·希尔（Derek Hill）教授，伦敦大学学院医学影像科学教授：

人们普遍认为，切断血液供应的数分钟内，人和其他高级哺乳动物的脑会遭受不可逆的伤害。耶鲁大学研究人员的这篇论文在其他近期研究的基础上，进一步挑战了这一观点。他们开发了一台叫 Brainex 的机器，并且证明这台机器可以在猪脑被切下数小时后，恢复它的部分生物学功能。这项研究没有使用针对特定脑实验的受控环境而培育的动物，而用了普通的肉猪大脑，是在猪被屠宰后四小时左右从屠宰场运来的。他们把猪脑从尸体取下，然后连接到 BrainEx 上。

研究人员使用了一些成熟的临床方法，包括超声影像、磁共振和CT扫描，来观察血流和大脑结构如何随时间变化，以及细胞如何工作。他们发现，那些与 BrainEx 连接的猪脑的部分生物学功能恢复了，并且维持了数小时，而未连接的控制组大脑和他们预想的一样迅速衰退。BrainEx 显然没有让大脑复活，具体来说，脑中没有任何神经电活动的证据。

但是这项研究提出了一些迷人的问题。首先，这是一个偶然发现，还是说我们能够可靠地重复实验？其次，通过 BrainEx 保持的大脑能不能帮助科学家发现阿兹海默症、帕金森病等让人头疼的大脑疾病的新疗法？再次，这项实验对于我们该如何对待屠宰后的动物和意外伤残的人类，有怎样的伦理启示？这一巧妙的实验研究为脑科学家和科学政策的制定者们，既提出了挑战也提供了机遇。

3

康斯坦丁-亚历山大·霍夫曼（Konstantin-Alexander Hossmann）教授，马克斯·普朗克代谢研究所前主任及名誉教授：

这篇《自然》杂志刊登的论文承接了一项早在50年前就引起国际媒体广泛关注的发现。当时的动物实验首次证明，猫和猴子的大脑在循环停止一小时后仍可以复苏，且神经细胞可以继续存活8到10分钟——如今我们一般也是这样假设的。新的研究在猪身上证实了这一发现，并表明在循环停止后的4小时内大脑仍可能复苏。然而这是有前提条件的——在试图复苏之初，研究者就对整个大脑统一注入了氧气和代谢所需的营养物质。在这期《自然》杂志上的论文中，研究者使用一种高性能灌注系统将营养液注入脑血管，而这种溶液以血红蛋白为基底，不含细胞，并能够保护脑细胞。

至于这一方法是否也适用于临床复苏，目前还不清楚。以往的体外泵复苏实验效果都不如人意，不过这可能是由于多数情况下使用的都是普通血液，而非血液替代溶液。

无论这些新实验的结果如何，都无法解决临床复苏的根本问题。临床上，脑循环停止最常见的原因是心脏骤停。这与实验研究的不同之处在于，除了大脑，心脏也因循环停止而受损了。由于受损的心脏在复苏开始后的几分钟后就无法再为大脑提供足够的血液，临床上不具备成功复苏大脑的前提条件。同时在实践中，大脑复苏的关键窗口期比实验中观察到的几小时要短得多，因此在心脏骤停后的四、五分钟内，由旁人及时进行心肺复苏仍然很重要（2018年的“世界重振心脏”倡议也提到了）。

因此我们也可以回应人们对这篇论文的评论了；有人表示担忧，认为这项研究对器官采集时检测脑死亡的临床标准的可靠性的提出了挑战。就目前的知识水平而言，如果脑电图或其他脑功能生命表征在开始复苏后的一小时内仍未恢复，临床神经复苏就彻底没戏了。

不过，这项新发现倒是有望促进中风研究。即使是20世纪70年代的早期复苏尝试，也已经驳斥了神经细胞在循环停止后的10分钟内就会死亡的假设，这一进展帮助颠覆了当时对中风治疗的普遍消极态度。依据新的发现，已普及的中风通道再造疗法也许能够进一步扩展，比如在中风位置使用药物溶栓，或者用一种脑血管支架进行血栓清除。

然而可别忘了，只有用这些方法将充足的液体灌入大脑，我们才有成功的希望。虽然我们还不知道最终结果如何，这项新研究毫无疑问给了我们更多信心。

— Credit: Vrselja et al. / Nature

4

马克·达拉斯（Mark Dallas）博士，雷丁大学细胞神经科学副教授：

大脑对氧含量变化非常敏感，供氧减少会导致神经细胞死亡。这项研究的着眼点在于给猪脑细胞重新提供人工血液及活性成分混合物，以及其随后复苏的能力。这项实验干预的关键在于，他们之前不清楚大脑的适应能力有多强，也不知道与活体血液供应断开一段时间后大脑恢复部分功能响应的能力如何。然而，更高层次的脑功能，例如意识并未恢复。不过，这项研究提出了一些关于脑死亡相关细胞过程的有趣问题。

5

大卫·阿特维尔（David Attwell）教授，伦敦大学学院心理学教授：

这篇论文报道称，在屠宰场把猪杀掉之后，把猪脑连接到一个泵上——这个泵能提供模拟含氧血液的溶剂，还包含一些其他保护神经细胞的成分，于是人工血液流到脑血管里并且提高了神经细胞的生存能力，神经元受到刺激时产生了一些电活动。

正如作者在讨论中所言，“在四小时的全身缺氧或言缺血（猪死后缺乏供血）后，我们观察到了分子与细胞过程的恢复，但并不能从中推断出脑功能已经恢复正常了。”说实话，在短期内，这种方法不可能帮我们挽救爱人受损的大脑，连宠物都不可能。而且几乎所有在人类身上尝试过的防止脑缺血造成损害的药物，最后都被证明没什么效果。

然而，这篇论文为遥远的未来提供了一线希望。我们可以从三方面来看：

1. 恢复血液流动。作者们似乎能够让他们的合成血液流过脑中最小的血管（毛细血管），这样一来大脑的新陈代谢至少能部分进行（从耗氧量推断出代谢速率约为正常状态的2/3）。这让人激动，因为过往研究发现，就算已经移除了中风病人连接脑部的大动脉里的血块，依然极少有血液灌注毛细血管，部分原因在于包裹着它们的肌肉一般的小细胞（也就是周细胞）的收缩。
   
   

2. 减少细胞死亡。作者们发现灌注人造血液时神经元的死亡减少了，但这并不意味着这些细胞之后也能存活。在缺乏血液流动导致中风后，神经元一般得过好几小时才死亡，所以实验中的细胞很有可能已经启动了死亡过程，只是没死透而已，或者它们其实严重受损了，看起来活着却无法正常工作。
   
   

3. 保持脑电活动。论文显示一些神经元在受到刺激时产生了电信号。这让人想到20年前恰帕克（Charpak）和奥迪纳特（Audinat）的一篇文章（这篇论文的第14篇参考文献），他们发现了类似的神经细胞电活动能力的长期存留。此外，两篇论文都指出脑电图显示了一条直线，也就是说正常的脑功能并没有恢复。一个比较棘手的问题是，如何才能保持那些被髓鞘质包绕的神经细胞间的信号传输；髓鞘质能够加快信号传输，但它们对供血不足尤其敏感。
   

总而言之，很难评估以这种方式维持的大脑究竟拥有怎样的“心理状态”：正如我们不知道大脑功能的哪些特性使我们拥有意识，我们也不确定要移除哪些属性才会失去意识并且（出于实际目的）造成脑死亡。

6

塔拉·斯拜尔斯-琼斯（Tara Spires-Jones）教授，探索脑科学中心副主任、英国失智症研究机构项目领导人、爱丁堡大学教授：

耶鲁大学的内纳德·瑟斯坦（Nenad Sestan）教授团队的论文表明如果提供人工血流，猪死亡几小时后脑细胞依然能保有一些基本功能。没有任何证据表明产生了感知或思想所必需的脑活动。这篇论文对于神经科学家们非常重要，因为它为脑研究提供了一种新工具。我们还没有完全弄清楚数百万个脑细胞和它们之间的数万亿个联结，是如何协同工作使得认知功能成为可能的。更好地理解脑功能对于我们理解人之为人的本质很重要，而且还能帮助我们治疗阿兹海默症等恶性的脑疾。这篇论文在那个方向上迈出了一步。然而，这项研究离保存死人的脑功能还很远——就像动画《飞出个未来》（Futurama）中描绘的把头放在罐子里存活那样。他们只是暂时保存了猪脑中一部分基本细胞功能，而不是保存了思想和性格。

虽然我们距离恢复那些被宣判死亡的人的脑功能还很远，这项成果已经激起了一场伦理争论，比如当某个器官捐献者已经被宣判死亡时，我们该如何权衡？在我看来，这篇论文中的证据并不会给目前打算捐献器官的人带来困扰。在英国平均每天有三个等待器官移植的病人不幸死亡，而这篇新文章也并未表明我们应该停止器官捐献，因为我们死亡后并不能保存大脑的全部功能。

7

大卫·梅农（ David Menon）教授，剑桥大学麻醉系主任：

我们早就知道，在血液循环暂时停止的情况下迅速恢复脑部血液流动，就有可能完全修复大脑功能。然而临床经验表明，恢复血流的时机推迟得越晚，缺血对神经细胞、支持组织（胶质细胞）和供给大脑的血管造成的损害就越大。而且如果血液供应中断的时间很长，波及大部分脑区甚至全脑，那么脑细胞和神经系统都会严重受损。不过我们也已经知道，即使是长期且严重的供血不足，也可能有部分脑区幸存。而且不同类型的细胞对缺血的耐受度不同，比如神经细胞就比血管更容易受损。

研究人员们在论文中展示了这样一个实验：他们在猪死亡四小时后将脑子完整地取下，连接到新型复苏液和灌注装置上，似乎可以将所有类型细胞的功能恢复窗口期从几分钟延长到几小时；他们对完整猪脑的灌注过程长达六小时。实验表明，许多类型的细胞和脑区都可能实现这种功能恢复。然而，他们也明确表示，他们并没有成功地（至少在这篇论文中）恢复“大脑作为一个整体”的功能，也没有观察到任何能证明神经细胞间存在功能交流的整合性脑功能的迹像。此外，他们没有表明（或声称）这种细胞功能的恢复是长期有效的，也就是说目前无法排除这样一种可能性：如果观察时间更长，细胞损伤的过程可能会重新开始，只不过因为人为干预而推迟了一会儿。最后，要注意到这项实验是在分离出来的大脑上进行的——这很重要，因为如果身体其他部位的血流（比如在心脏骤停之后）恢复了，可能会激发其他组织产生一些损害大脑的物质（比如通过引发炎症）。鉴于以上这些限制性说明，这篇论文似乎具有极高的科学性。虽然要求重复实验结果是科学进步的基本原则，但我们似乎没有理由质疑他们的方法和成果。

作者们谨慎地没有从数据中引申出太多可能与临床领域相关的广泛结论。与论文一同发布的美国国立卫生研究院（NIH）的新闻稿如实地报道了研究情况，并强调了其科学和概念上的重要性。研究的方法和结果可以帮助我们理解脑细胞（和脑）的死亡过程，并为我们未来检验这一新复苏模式的新疗法的效益提供了一个框架。事实上，研究所使用的特殊复苏液中的一些添加剂可以启发我们发明一些新疗法，并在未来的临床实践中检验。相比之下，美国国立卫生研究院的新闻稿只简要提到了这项工作的伦理和临床意义。然而，与该论文一起发表在杂志上的评论既解释了这些发现的科学和概念上的重要性，又提出了一些伦理和临床方面的问题。首先，是动物研究的监管问题。虽说这方面的确是需要注意的，但我猜想这个问题针对的是类似高级脑复苏的一些实验，而没有涵盖各种动物实验。因为大多数国家已经有严格的指导方针，以确保最大限度地减少痛苦，并使用麻醉和疼痛缓解药物（如其中一篇评论所述）。

这项研究对临床实践的意义则难以概括。从某种意义上说，这些发现给临床实践指引了新方向，尤其是中风的积极治疗这方面。临床证据表明，在血栓切除术等积极疗法后，将治疗间隔期延长数小时可能会提升康复效果。此外，越来越多的人认为，在许多有潜在的破坏性脑损伤的风险的情况下，比如当我们缺乏大面积脑损伤（由创伤或颅内出血引起）的无可辩驳的结构性证据时，需要谨慎做出病情发展的早期预测。在心脏骤停等情况下，我们往往会推迟对不可逆脑损伤的预防和检测，且远远超过10年前公认的24小时期限。此外，如前所述，在这些实验中使用的新型复苏液的成分，以及这些实验为测试新疗法提供的平台，在将来很可能会推进轻度脑损伤的疗法革新（也许与血栓切除术等干预措施相结合），这样一来医生们可以不用等到脑死亡一触即发的最后关头，而是在早期就进行干预。

至于破坏性脑损伤（比如由严重的脑部外伤引发的）导致的确定的脑死亡情况，这些发现的临床治疗意义还不甚明确。大脑不仅在相当长的一段时间内被剥夺了血液供应，而且这种情况下严重的脑肿胀会阻止血液供应的恢复。在目前的临床环境下，这个问题是无法克服的，虽然技术的发展和医疗保健服务系统的改进可能会有所帮助，我们目前似乎看不到什么明晰的前景。还有一点值得一提，医生一般是在患者受伤害后很久才检测脑死亡的，间隔期往往要超过一天，而不是实验中的4小时。

然而，尽管存在这些限制条件，这些数据面临的更直接的挑战是伦理方面的，如果没有社会的参与，医学无法解决这些问题。这些挑战涉及一系列难题和不确定因素 ：“整个大脑”的死亡与大脑“作为一个整体”的死亡、个人对残疾的接受程度、宗教和文化观点，以及资源从来都不是无限的这一无情事实。这些都是很难回答的问题——它们没有最好的答案，只有最坏的答案。科学家和医师需要诚实地向患者和公众阐明这些新兴的概念，接受我们所依据的参数是不断变化的，并意识到这些变化需要落实到实践上，以及时刻勿忘专业、谦逊和谨慎。或许最重要的是，我们需要找到一种方法来向病人和社会整体解释，这类科学研究成果是如何转化为医学实践的——这一过程往往不完美、不确定，但总是必不可少的。

8

马丁·摩提博士（Martin Monti），加州大学洛杉矶分校神经外科和心理学副教授：

死亡是一个需要时间的过程，不止分分秒秒，这我们早就知道。这项研究的进展在于，借助正确的技术，我们现在似乎有更多的时间在一些分子、细胞和微循环功能完全受损前恢复它们；至少在动物身上已经可行了。在某一天，这项技术或许可以延长对人体组织进行恢复性干预的有效时间。不过，这可不能和用魔法复活一个早已作古的英雄相提并论，后者还只存在于幻想中；这也不等于给一颗被砍掉的脑袋重新赋予认知功能，更别说感觉能力了。实验成果的确令人震惊，但他们并没有检测到全局的脑电活动，离任何认知功能所需的复杂交互更是相去甚远。

至于这一发现是否会影响我们对器官移植或脑死亡判定的共识，我们目前不清楚。但无论如何，动物一直处于完全的神经静默状态，所以脑死亡的核心标准之一并未受到影响。其次，研究没有详述是否可能消除控制着大脑的神经静默，更没有断言恢复任何认知功能和（自我）觉知的可能性。最后，这种以猪为模型的研究成果最终能否应用到人身上，也是个未知数。所以，就目前而言，我们应该审慎解读这项研究，也就是说，在猪模型中借助这项技术恢复死亡过程中严重损坏的神经组织，其窗口期可能比我们从前认为的要久。这无疑是一项了不起的成就。

翻译：云沉、狼顾、有耳、Jeanny

审校：有耳、大秋

编辑：酒酒

https://www.sciencemediacentre.org/expert-reaction-to-study-on-restoring-cellular-functions-in-the-pig-brain-after-death/

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