颠覆教科书：不止用突触，神经元间还可“无线通信”

人类的大脑是一个复杂的系统，其中多达860亿个神经元通过相互连接且高度协调的神经突触构建出规模宏大的神经网络。人类所有的思想、行为、情感和记忆都源自于这个由神经突触介导的电化学信号网络中。

神经元之间通过相互靠近的突触（Synapse）之间传递神经递质进行信息交流，一直以来，我们都认为这是神经元之间传递信息的唯一方式。

然而，近期两项分别发表在《自然》^[1]和《神经元》^[2]上的研究打破了这个传统观念，即一个密集连接的神经元网络可以进行不依赖突触的远距离通信，并首次绘制出了模式动物秀丽隐杆线虫的“无线通讯网络”。

具体而言，当一个神经元释放一种叫做神经肽的分子，并在一定距离外被另一个神经元接收时，就会发生这种无线通信。打个更形象的比方，如果把突触比作是电脑的网线传输，那么这种新型通讯方式就更像是Wi-Fi信号连接。

神经肽（Neuropeptides），是由氨基酸组成的短肽，是一种古老、有效且无处不在的信号分子，作为一种独立于突触以外的“无线信号”在内分泌和神经系统中起着至关重要的作用，调节着新陈代谢、痛觉、睡眠和昼夜节律、情绪和学习等多种功能。

然而，尽管神经肽在功能上很有重要性，但科学界对于它们何时、何地以及如何在复杂的大脑系统中发挥作用却知之甚少。 

在发表于《神经元》的研究中，英国剑桥MRC分子生物学实验室的威廉·舍费尔（William Schafer）团队推测，神经肽可能存在意想不到的、直接性的神经通讯作用。

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2023.09.043

研究团队在模式动物秀丽隐杆线虫（C. elegans）的神经系统中进行测定，哪些神经元表达了某些神经肽的基因，而哪些神经元又表达了这些神经肽受体的基因。

通过整理分析这些数据，研究团队预测了哪两个神经元可以通过神经肽-受体相互作用构建点对点的无线通讯，由此构建出线虫的神经系统中基于神经肽的“无线通讯网络”。不仅如此，他们还对比了神经突触连接图谱和无线神经信号图谱，并发现两者的区别非常大，证明了这种无线通讯网络的存在。

神经肽能连接体的构建

无独有偶，美国普林斯顿大学的安德鲁·利弗尔（Andrew Leifer）团队最近在《自然》期刊发表了的论文，同样通过研究线虫的神经元活动揭示了这种神经元之间无线通讯网络的存在。

 https://doi.org/10.1038/s41586-023-06683-4

该团队采用了光遗传学技术，这是一种利用光和光敏感蛋白刺激神经细胞，使其发送电信号的技术。研究团队系统地测量了线虫头部23433对神经元中的信号传递，然后对信号如何从一个神经元传播到下一个神经元进行全脑钙成像。

线虫神经元的荧光成像

令人疑惑的是，所绘制的神经活动图谱并不符合他们基于突触解剖结构的预测模型。对此，研究团队怀疑神经肽的“无线交流”可能是缺失的那一部分。于是，安德鲁·利弗尔团队构建了一种unc-31基因突变线虫，这种基因突变线虫无法通过囊泡释放神经肽。

研究团队发现，当他们试图用光遗传学来激活unc-31突变线虫的神经元时，许多神经元保持沉默。这表明突变体线虫中基于神经肽的无线通讯直接激活了神经元。此外，研究团队还发现，同时包含基于突触的“有线通讯网络”和基于神经肽的“无线通讯网络”的综合模型更能准确预测线虫中的神经元活动。

功能检测结果不同于基于解剖学的预测

神经元之间的无线通讯网络这一全新观念的出现也带来了新的问题，即有多少神经肽可以直接导致神经元的激活。事实上，在过去，神经肽一直被认为只是突触进行信息传递的“助手”，随机地从一个神经元“飘向”另一个神经元，似乎难以形成有效通讯。如今，这两项研究表证实了无线通讯网络的存在，并且它与基于突触的有线通讯网络同样重要、复杂，甚至可能更加多样化。

因此，如何解析这一复杂多样的无线通讯网络是目前面临的一个难题。

有趣的是，近期广受关注的“减肥神药”司格美鲁肽（Semaglutide）可以激活体内的神经肽受体，因此可以用于研究这种“无线通讯网络”。

此外，11月17日，李毓龙团队在《科学》期刊发表论文^[3]，报道了一种利用包含荧光报告模块的第三胞内环（ICL3）嫁接的策略，开发了一系列神经肽荧光探针工具包。可以帮助研究人员看到神经肽与受体结合的具体位置，从而帮助研究神经元之间的“无线通讯网络”。

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abq8173

神经肽检测用荧光传感器的开发与应用

总的来说，这两项发表在《自然》和《神经元》的研究发现了神经元之间存在一种基于神经肽的无线通讯网络，并绘制了秀丽隐杆线虫的第一张无线神经信号图谱，为研究神经调节信号网络开辟了新的领域。由于神经肽在不同物种中十分保守，因此研究团队推测这种无线通讯网络在人类及其他物种中都是相似的。

参考文献

[1]Randi, F., Sharma, A.K., Dvali, S. et al. Neural signal propagation atlas of Caenorhabditis elegans. Nature 623, 406–414 (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06683-4

[2]Ripoll-Sánchez L, Watteyne J, Sun H, Fernandez R, Taylor SR, Weinreb A, Bentley BL, Hammarlund M, Miller DM 3rd, Hobert O, Beets I, Vértes PE, Schafer WR. The neuropeptidergic connectome of C. elegans. Neuron. 2023 Nov 15;111(22):3570-3589.e5. doi: 10.1016/j.neuron.2023.09.043. 

[3]Huan Wang et al. ,A tool kit of highly selective and sensitive genetically encoded neuropeptide sensors.Science382,eabq8173(2023).DOI:10.1126/science.abq8173

[4]https://www.nature.com/articles/d41586-023-03619-w

作者：nagashi  |  编辑：王多鱼

排版：绒球兔纸  |  封面：DJFDEZ3

本文来自微信公众号“生物世界”

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