结构速递 | 一周“结构”要览 VOL.94(12.18~12.24)
上周发布了哪些“结构”文章？又取得了哪些科研进展？
结构速递栏目以每周“结构”相关领域刊文为主题，梳理一周结构发文大事记，“结构速递”为您传递最新、最快、最权威的结构资讯。
2023.12.18~2023.12.24
CNS刊登文章
01
Nature
2023/12/18
1.“De novo design of high-affinity binders of
bioactive helical peptides”
许多肽类激素在与受体结合后会形成一个α-螺旋，对它们的灵敏检测方法有助于更好地进行临床疾病管理。现在，全新蛋白质设计可以产生对结构蛋白质具有高亲和力和特异性的结合分子。然而，如何设计蛋白质与具有螺旋倾向的短肽之间的相互作用是一个尚未解决的难题。
来自美国华盛顿大学David Baker以及Joseph L. Watson和来自丹麦哥本哈根大学药物设计与药理学学系的Joseph M. Rogers课题组合作介绍了参数生成和基于深度学习的蛋白质设计方法，以应对这一挑战。研究表明，通过扩展RFdiffusion，可以为灵活的靶标设计结合分子，并通过连续噪声和去噪（部分扩散）来完善输入结构模型，无论是完善其他方法生成的设计，还是完全从随机噪声分布出发，都可以为螺旋肽靶标生成皮摩尔亲和力结合分子。据研究人员所知，这是针对任何蛋白质或小分子靶标直接通过计算生成的亲和力最高的设计结合蛋白，无需任何实验优化。RFdiffusion设计能够富集甲状旁腺激素和胰高血糖素，并随后通过质谱法进行检测，还能构建基于生物发光的蛋白质生物传感器。为构象可变的目标设计结合剂，并通过部分扩散优化天然和设计的蛋白质，这种能力应该具有广泛的用途。
原文链接
https://www.nature.com/articles/s41586-023-06953-1
2023/12/18
2.“The energetic and allosteric landscape forKRAS inhibition”
目前，数以千计的蛋白质已通过基因验证，成为数百种人类疾病的治疗靶点。然而，真正成功靶向的蛋白质却寥寥无几，许多蛋白质被认为是“不可药用”的。对于通过蛋白质-蛋白质相互作用发挥作用的蛋白质来说，情况尤其如此：直接抑制结合界面非常困难，需要确定异构位点。然而，大多数蛋白质都没有已知的异构位点，也不存在针对任何蛋白质的全面异构图谱。
来自西班牙巴塞罗那科学技术学院Ben Lehner研究团队揭示抑制KRAS的能量和异构图谱。研究人员通过绘制KRAS中抑制性异构交流的多个全局图谱来弥补这一不足。研究人员量化了超过26000个突变对KRAS折叠及其与六个相互作用伙伴结合的影响。双突变体中的基因相互作用使研究人员能够进行大规模的生物物理测量，推断出大于22000个因果自由能变化。这些能谱量化了突变如何调整信号蛋白的结合特异性，并绘制了一个重要治疗靶点的抑制性异构位点图。异构传播在KRAS的中心β片上特别有效，多个表面口袋经基因验证具有异构活性，包括蛋白质C端叶的一个远端口袋。异构突变通常会抑制与所有受测效应物的结合，但也会改变结合的特异性，从而揭示出调整通路激活的调节、演化和治疗潜力。利用这个方法可以快速、全面地确定许多蛋白质中的异构作用靶点。
原文链接
https://www.nature.com/articles/s41586-023-06954-0
2023/12/20
3.“The PfRCR complex bridges malaria parasite and erythrocyte during invasion”
疟疾的症状发生在感染的血液阶段，即寄生虫侵入人体红细胞并在其中复制。PfPCRCR复合物包含PfRH5、PfCyRPA、PfRIPR、PfCSS和PfPTRAMP，是最致命的人类疟原虫恶性疟原虫侵入红细胞的必要条件。针对这些保守蛋白的抗体或纳米抗体可以阻止它们的入侵，使它们成为血期疟疾疫苗的主要候选对象。然而，人们对PfPCRCR在入侵过程中的功能知之甚少。
来自英国牛津大学Matthew K. Higgins课题组发现，PfRCR复合物是疟原虫和红细胞入侵过程中的桥梁用。研究人员通过冷冻电镜测定了包含PfRH5、PfCyRPA和PfRIPR的PfRCR复合物结构。研究人员验证了PfRH5打开来插入膜的假说，而显示了刚性的、二硫键锁定的PfRH5可以介导有效的红细胞侵袭。研究人员通过建模和红细胞结合试验证明，与PfCyRPA结合的抗体可通过立体机制中和入侵。研究人员确定了PfRIPR的结构，表明它由一个有序的多域核心与一个伸长的尾部灵活连接组成。研究人员还发现，PfRIPR的伸长尾部与寄生虫膜上的PfCSS-PfPTRAMP复合物结合，而PfCSS-PfPTRAMP复合物是生长中和抗体的靶标。因此，一个模块化的PfRIPR通过拉长的尾部与裂殖子膜相连，其结构核心呈现出PfCyRPA和PfRH5，可与红细胞受体相互作用。这使人们对红细胞侵袭的分子机制有了新的认识，并为合理设计疫苗开辟了新途径。
原文链接
https://www.nature.com/articles/s41586-023-06856-1
2023/12/20
4.“Structures of the promoter-bound respiratory syncytial virus polymerase”
呼吸道合胞病毒（RSV）聚合酶是一种多功能RNA依赖性RNA聚合酶，由大蛋白（L）和磷蛋白（P）组成。它将RNA基因组转录成十条病毒mRNA，并复制全长病毒基因组和抗原组RNA。RSV聚合酶通过与基因组或抗原组保守的3′端RNA启动子结合来启动RNA合成。然而，由于缺乏RSV聚合酶与RNA启动子结合的结构，阻碍了对RSV RNA合成机理的了解。
来自美国埃默里大学梁波课题组解析出启动子结合的呼吸道合胞病毒聚合酶结构。研究人员解析了RSV聚合酶与其基因组和反基因组病毒RNA启动子结合的冷冻电镜结构，这是RNA依赖性RNA聚合酶与其RNA启动子复合物在非片段负义RNA病毒中的首次结构。与启动子结合的RSV聚合酶整体结构与未结合（apo）的聚合酶相似。这些结构说明了RSV聚合酶与RNA启动子之间的相互作用，并为在RSV启动子第1和第3位启动RNA合成提供了结构基础。这些结构加深了人们对RSV聚合酶启动前状态的理解，有助于针对RSV的抗病毒研究。
原文链接
https://www.nature.com/articles/s41586-023-06867-y
02
Science
2023/12/22
1.“Structural visualization of transcription initiation in action”
转录起始是一个复杂的过程，其机制尚不完全清楚。来自复旦大学徐彦辉团队实现转录启动过程中的结构可视化。研究人员测定了新生RNA长度达到2至17个核苷酸时，RNA聚合酶II在无G启动子上停止的新生转录复合物TC2至TC17的结构。将这些结构连接起来，就生成了一部电影和一个工作模型。随着最初合成的RNA的增长，一般转录因子（GTF）仍与启动子结合，转录泡扩大。三磷酸核苷（NTP）驱动的RNA-DNA易位和模板链在几乎密封的通道中的积累可能会促进初始转录复合物（ITC，TC2至TC9）向早期延伸复合物（EEC，TC10至TC17）的过渡。这项研究显示了转录起始的动态过程，并揭示了为什么ITC需要GTF和转录泡扩张来进行初始RNA合成，而EEC则需要GTF从启动子解离和转录泡塌陷来实现启动子逃逸。
原文链接
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adi5120
2023/12/22
2.“Molecular determinants of ligand efficacy and potency in GPCR signaling”
异三聚鸟嘌呤核苷酸结合蛋白（G蛋白）偶联受体（GPCR）与细胞外配体和药物结合，并通过构象变化调节细胞内反应。尽管它们是重要的药物靶点，但对于任何配体-受体-信号系统来说，药效（最大信号反应）和药力（半最大反应时的配体浓度）等药理特性的分子起源仍然知之甚少。
来自英国MRC分子生物学实验室M. Madan Babu，加拿大蒙特利尔市蒙特勒伊大学的Michel Bouvier，美国斯坦福大学医学院的Brian K. Kobilka和Franziska M. Heydenreich课题组合作揭示GPCR信号转导中配体功效和效力的分子决定因素。研究人员利用原型肾上腺素-β2肾上腺素能受体-G蛋白系统来揭示了特定受体残基如何解码和翻译配体中编码的信息以介导信号反应。研究人员提出了一个数据科学框架，用于整合药理学和结构数据，并揭示与配体药理学相关的结构变化和异位网络。这些方法可用于研究任何配体-受体-信号系统，其原理为设计具有明确信号特性的正构和异构化合物提供了可能性。
原文链接
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adh1859
03
Cell
2023/12/21
“Structural evolution of fibril polymorphs during amyloid assembly”
cryo-EM为淀粉样蛋白纤维结构（包括与疾病相关的纤维结构）提供了前所未有的洞察力。然而，这些结构是漫长组装过程的终点，它们与组装早期形成的纤维的关系尚不清楚。因此，在组装过程中是否会形成具有潜在不同病理特性的不同纤维结构仍是未知数。
来自英国利兹大学Neil A. Ranson和Sheena E. Radford课题组合作利用冷冻电镜（cryo-EM）测定了人胰岛淀粉样多肽（IAPP-S20G）的一种疾病相关变体在体外纤化过程中不同时期的淀粉样纤维结构。引人注目的是，在滞后期、生长期和高原期形成的纤维具有不同的结构，随着纤化的进行，新的形式出现，而其他形式则消失。野生型hIAPP的时间过程也显示纤维随时间变化，这表明这是IAPP淀粉样组装的一般特性。对瞬时填充的纤维结构的观察有助于了解淀粉样蛋白的组装机制，并有可能为淀粉样蛋白在疾病中的发展提供新的见解。
原文链接
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)01267-9
2023.12.18~2023.12.24
子刊刊登文章
01
Cell Research
12.20
1.“Structural basis of Sphingosine-1-phosphate transport via human SPNS2”
12.20
2.“Molecular basis of Spns2-facilitated sphingosine-1-phosphate transport”
02
Molecular Cell
12.18
“Multisite phosphorylation dictates selective E2-E3 pairing as revealed by Ubc8/UBE2H-GID/CTLH assemblies”
03
Nature Communications
12.18
1.“A DARPin promotes faster onset of botulinum neurotoxin A1 action”
12.18
2.“Structure and dynamics of endogenous cardiac troponin complex in human heart tissue captured by native nanoproteomics”
12.19
3. “Biophysical basis of filamentous phage tactoid-mediated antibiotic tolerance in P. aeruginosa”
12.19
4.“Autoregulation of the LIM kinases by their PDZ domain”
12.19
5.“Structural dynamics of the CROPs domain control stability and toxicity of Paeniclostridium sordellii lethal toxin”
12.19
6.“An RNA excited conformational state at atomic resolution”
12.19
7.“Merizo: a rapid and accurate protein domain segmentation method using invariant point attention”
12.21
8.“The Mycobacterium tuberculosis methyltransferase Rv2067c manipulates host epigenetic programming to promote its own survival”
12.21
9. "Structural insights into the regulation, ligand recognition, and oligomerization of bacterial STING"
Nature Structural & Molecular Biology
本周无
Science Advances
本周无
作者 | 谭佳鑫
审稿 | 肖媛
责编 | 囡囡
设计、排版 | 可洲
微信号：FRCBS-THU
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