10:00-11:30地点清华大学生物医学馆E-109主持人刘念副教授，北京生物结构前沿研究中心嘉宾简介Dr.

15:30-17:00地点清华大学生物医学馆E-109主持人刘俊杰副教授，北京生物结构前沿研究中心嘉宾简介于涵洋

10:30-12:00地点清华大学生命科学馆143主持人颉伟教授和李海涛教授嘉宾简介Dr.

15:30-17:00地点清华大学生物医学馆E-109主持人李丕龙

15:30-17:00地点清华大学生物医学馆E-109主持人李丕龙

加星标，再也不怕错过更新！方法见文末动图。在神经系统中，神经元通过长长的轴突传导动作电位，借助末端突触在不同神经元之间传递感觉信息。为提升电路工作效率，生物进化出髓鞘（myelin）结构。髓鞘富含脂质，类似多层细胞膜，包裹在轴突外，充当天然绝缘结构，可大幅提高电信号传导速度，便于神经系统快速接收外界信息并作出回应。在中枢神经系统，髓鞘由少突胶质细胞（Oligodendrocyte，OL）产生，后者由少突胶质前体细胞（Oligodendrocyte

邻近蛋白质组学与钙开关组织形成实验。利用这种组合，可以通过向培养基中添加钙的方式来同步启动整个组织中连接组装，并使用邻近蛋白质组学量化组装过程中连接蛋白质组的时间演变。根据

加星标，再也不怕错过更新！方法见文末动图。SARS-CoV-2是引起全球性传染病COVID-19的罪魁祸首，对全球公共卫生安全造成了巨大的危害。在致病机理方面，SARS-CoV-2具有一种功能强大的刺突蛋白（Spike），包含S1和S2两个结构域，常以三聚体（trimer）的形式存在。S1具有与宿主细胞膜上的血管紧张素转化酶2（ACE2）结合的能力，一旦结合，S1部分会发生构象变化并脱落，暴露出S2，S2会伸展到宿主细胞膜并插入融合肽段（FP），在病毒和宿主细胞膜之间形成连接，研究人员称之为“前发夹中间体”（prehairpin

加星标，再也不怕错过更新！方法见文末动图。节律性循环，比如兴奋细胞中的自发和重复的放电过程，是调节各种生物过程的重要时间机制。其中，起搏电流最初是在心脏中描述的，后来也在神经中被特征化1，后来，研究者们发现这种电流是通过超极化激活的环核苷酸门控

加星标，再也不怕错过更新！方法见文末动图。蛋白质通过与其他分子进行结合从而来发挥重要的生物学功能。了解蛋白质功能对于理解许多关键生物活动的复杂机制至关重要，对医学、生物技术和药物开发领域具有深远影响。然而，在UniProt数据库中收纳的超过3亿个蛋白质中，有超过

加星标，再也不怕错过更新！方法见文末动图。01背景在生物信息学中，蛋白质结构的比对是理解蛋白质功能、进化历史以及它们之间关系的关键步骤。尽管蛋白质的氨基酸序列在不同物种中可能发生较大的变化，但其三维结构往往更加保守。这种结构的保守性使得我们能够通过比对蛋白质结构来揭示它们之间的远亲关系，即使这些蛋白质在序列上已经显著分化。传统上，蛋白质的比对方法主要基于序列信息，这在处理相近或中度相似的序列时效果良好（例如常用的BLAST工具）。然而，当序列相似度降到所谓的“暮光区”(twilight

加星标，再也不怕错过更新！方法见文末动图。新冠病毒作为冠状病毒界的关键研究对象一直被领域内研究者高度重视，它属于RNA病毒，在RNA复制过程中，正链RNA病毒会重塑细胞内膜系统，例如小RNA病毒、黄病毒、诺如病毒和冠状病毒。而冠状病毒（包括MERS-CoV，SARS-CoV-2，MHV）的复制会导致宿主细胞形成双膜囊泡（DMV），便于后续病毒RNA的合成和修饰。近来科研人员利用原位冷冻电子断层扫描技术（cryo-ET），在MHV和SARS-CoV-2感染细胞的双膜囊泡上发现了一种孔复合物。经验证，nsp3和nsp4是构成孔复合物的最小组成单位，受限于较低的原位分辨率，DMV孔复合物的分子结构以及nsp3-nsp4在孔形成过程中的机制作用仍不清楚。为解决这一问题，2024年8月14日，来自香港大学李嘉诚医学院的倪涛和袁硕峰课题组在《自然》杂志联合发表文章“Molecular

加星标，再也不怕错过更新！方法见文末动图。近年来，针对GLP-1（胰高血糖素样肽-1）受体的药物因其在血糖控制和体重减轻方面的双重功效而备受关注。这类药物不仅对2型糖尿病患者有益，同时也为非糖尿病人群提供了一种非常有效的减重手段，但其常常伴随着一些不良反应，如恶心、呕吐、腹泻等，使得GLP-1受体激动剂药物的发展受到了一定局限。令人惊喜的是，有研究者发现GLP-1调控的饱腹感和恶心感是可以分离的。该研究由美国莫奈尔化学感官中心Amber

加星标，再也不怕错过更新！方法见文末动图。突触囊泡是一种平均直径约40纳米的亚细胞器，由特定的蛋白质和脂质组成，它们负责存储并适时释放神经递质，这一过程对于介导神经元之间的信息传递至关重要。虽然已经对突触囊泡的一些生化与形态学特征有了初步的认识，但是对于构成突触囊泡的多种关键蛋白如何协同工作，以确保神经递质的有效存储和适时释放，仍然知之甚少。2024年6月5日，斯坦福大学Axel

的蛋白质-蛋白质相互作用是由肽结合介导的。肽是一类高度灵活的分子，参与多种生物过程，作为治疗药物备受关注。目前，深度学习方法在生物分子结构的单态预测方面取得了长足进步。最显著的例子是

加星标，再也不怕错过更新！方法见文末动图。在药物发现领域，深度学习技术，尤其是深度生成模型（DGMs），已显示出其在分子设计中的潜力。然而，现有的DGMs大多基于配体，忽视了化学知识和蛋白质结合口袋结构的重要性，这限制了它们在生成具有高生物活性和药物相似性的分子方面的应用。此外，现有数据集规模有限，且依赖于已知的蛋白-配体复合结构，这进一步限制了模型的训练和生成能力。因此，有必要开发一种新的分子生成方法，以克服这些挑战。2024年3月，Nature

学者讲坛＋生物结构前沿＋“时间2024年8月6日（星期二）10:00-11:30地点清华大学生物医学馆E-109主持人陈春来副教授，北京生物结构前沿研究中心嘉宾简介李依明

学者讲坛＋生物结构前沿＋“时间：2024年7月23日（星期二）15:30-17:00地点：清华大学生物医学馆E-109主持人：宋雨桐博士，北京生物结构前沿研究中心卓越学者嘉宾简介梁波

加星标，再也不怕错过更新！方法见文末动图。环肽作为一类重要的生物活性分子，在药物研发和生物医学研究中具有巨大的潜力。它们独特的环状结构使其具有更高的稳定性、更优异的渗透性能和更长的半衰期，同时由于缺少游离的末端，环肽对外切蛋白酶和肽酶也更具抵抗力。然而，环肽的结构预测和设计一直面临着挑战，因为其结构与传统的蛋白质存在显著差异，且目前缺乏有效的计算方法。在此之前，David

加星标，再也不怕错过更新！方法见文末动图。基因组重排是生物基因组中的常见现象，包括插入、缺失和倒置等突变，对遗传多样性至关重要。这些重排通常由参与DNA修复过程（如同源重组）或病毒和移动遗传元件转位的酶协调。研究者们可以利用这些遗传机制开发具有独特性质的基因编辑工具。2024年6月26日，Arc研究所的PatrickHsu团队在Nature发表了题为“Bridge

加星标，再也不怕错过更新！方法见文末动图。当前，肥胖症已成为全球性的健康挑战。根据《柳叶刀》2024年2月发布的数据，全球肥胖人口已超十亿，肥胖率正以前所未有的速度攀升，尤其令人担忧的是，这一趋势在青少年群体中尤为显著。肥胖不仅是一种慢性病症，更是多种重大健康问题的导火索。近年来，以司美格鲁肽为代表的GLP-1类多肽药物因其高效安全的减重效果，在全球市场持续热销。2024年5月15日，哥本哈根大学Christoffer

加星标，再也不怕错过更新！方法见文末动图。蛇咬伤中毒是一种严重且被忽视的热带疾病，每年导致超过10万人死亡，并使许多人长期残疾。这种中毒主要由眼镜蛇毒素中的三指毒素（3FTx）引起，后者通过阻断神经递质受体导致严重的神经毒性和组织损伤。目前唯一的治疗方法是从免疫动物血浆中提取的多克隆抗体，但这种方法成本高昂，对三指毒素的效果有限。这种情况尤其影响资源匮乏的地区，如撒哈拉以南非洲、南亚、巴布亚新几内亚和拉丁美洲，每年超过两百万人因蛇咬伤而导致10万人死亡，30万人永久性残疾。尽管世卫组织将其列为最高优先级的被忽视热带疾病之一，但用于改善治疗方法的资源仍然非常有限。鉴于目前的挑战，David

加星标，再也不怕错过更新！方法见文末动图。基于结构的库对接在早期配体发现中广泛应用。传统对接依赖晶体学或冷冻电镜获得的实验蛋白质结构，但许多药物靶点缺乏这些实验结构，同源模型因此成为替代选择。深度学习方法如

加星标，再也不怕错过更新！方法见文末动图。蛋白质序列设计在蛋白质工程中具有至关重要的作用，其主要任务是识别能够折叠成给定蛋白质骨架结构并表现出期望功能的氨基酸序列。这一过程被称为逆蛋白质折叠，是计算蛋白质设计的关键步骤。近年来，随着深度学习技术的进步，蛋白质序列设计取得了显著进展，但实现高精度和鲁棒的序列设计仍然是一个重大挑战。2024年5月，Nature

加星标，再也不怕错过更新！方法见文末动图。在蛋白质治疗领域，尽管抗体治疗保持主导地位，但非抗体结合蛋白因其在稳定性、结合亲和力、组织递送和制造方面的优势而受到重视。开发这些蛋白的方法主要有两种：随机文库选择和蛋白质设计。随机文库选择虽然能够识别出多种高亲和力的结合蛋白，但形状多样性受限。计算设计能够提供更多灵活性，但面临长环柔性和结构多样性的挑战，尤其在从头设计蛋白质功能位点时组织多个结构环非常困难。鉴于目前的这些挑战，David

加星标，再也不怕错过更新！方法见文末动图。成纤维细胞生长因子（FGF）及其受体（FGFR）在血管生成、细胞分化和组织再生等多种生物学过程中起着关键作用。然而，FGFR的不同亚型在不同细胞类型和组织中的具体功能尚不完全清楚1，目前商业上可获得的天然信号分子(如FGF2)与小分子通常具有多效性，很难使用这些分子来促进高度特异性细胞亚群的分化并用作相关疾病治疗药物的开发。6月11日，来自华盛顿大学的David

加星标，再也不怕错过更新！方法见文末动图。冷冻电镜断层扫描（Cryo-ET）是一种新兴技术，通过在原位、冷冻状态下拍摄一系列标本的倾斜图像，揭示蛋白质的结构以及异质性。特别是单颗粒冷冻电镜断层扫描（SP-CET），可以绘制高分辨率图谱，成功应用于体外重组生物系统和细胞内亚细胞复合物的研究。目前如冷冻聚焦离子束（Cryo-FIB）样品制备和光束-图像偏移并行数据采集，大大提高了数据采集效率。然而，数据处理仍面临挑战，复杂的程序和高计算要求使得进展缓慢。优化的SP-CET策略虽然节省了存储空间，但在实际应用中仍存在瓶颈，缺乏统一的数据处理平台使得不同步骤的组合受到阻碍。为了克服这些挑战，2023年10月Nature

家族蛋白介导1。该家族成员由N端的GSDM-N和C端的GSDM-C共同组成，GSDM-C通常起到抑制GSDM-N活性的作用。只有水解去除C端自抑制结构域并释放具有孔道形成能力的N结构域时，

加星标，再也不怕错过更新！方法见文末动图。动物依赖嗅觉做出一些重要的行为反应。例如，蚊子利用它们的嗅觉来寻找人类宿主并一饱血餐，从而可能传播像疟疾、登革热和黄热病等病原体。因此，针对蚊子嗅觉的研究具有重要的公共卫生价值。包括蚊子在内的大多数昆虫的嗅觉感知依赖于气味受体——一种气味剂激活的离子通道。这样的离子通道通常是由气味剂结合亚基（odorant-binding

加星标，再也不怕错过更新！方法见文末动图。上篇文章中已经介绍了胆碱和乙醇胺转运蛋白FLVCR1，相关研究者解析了FLVCR1与胆碱和乙醇胺结合的结构，并揭示了FLVCR1如何为Kennedy途径两个分支的磷脂生物合成提供了共同起点【详见：Nature

加星标，再也不怕错过更新！方法见文末动图。在细胞的微观世界中，磷脂双分子层就像细胞的护城河一样，建立起细胞与外界、以及细胞内部各个亚细胞结构之间的屏障。在哺乳动物细胞中，磷脂的两种重要成员——磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺，更是细胞膜的主角，占据着总磷脂含量的55%至75%。你可能会好奇，磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺是如何被合成的呢？它们通过Kennedy途径进行三步合成，从胆碱和乙醇胺出发，经过磷酸中间体和胞嘧啶二磷酸中间体合成1。这种合成途径是细胞中最主要的制造过程之一，直接影响着细胞的健康与发育。而让这一切变得更加有趣的是，研究者们最近发现了一对细胞中的小“使者”——猫白血病病毒亚组C细胞受体1（FLVCR1）和它的“兄弟”FLVCR2，它们被发现是促进细胞内外胆碱摄取的质膜转运蛋白。FLVCR1在小鼠中是细胞生存所必需的，缺乏功能性FLVCR1的小鼠在胚胎发育的第12.5天左右死亡2。而在人类身上，FLVCR1的几个点突变可导致后纵束共济失调和视网膜色素变性，这是一种发病于儿童期的神经退行性综合征，让视力丧失、本体感知异常和肌肉萎缩成为家常便饭3。FLVCR2的突变，则可让人患上Fowler综合征，这是一种以严重脑积水、运动功能减退和关节弯曲为标志的血管障碍4。然而，尽管我们对它们的功能有了初步认识，但对于其内部的结构及运作机制，却仍然知之甚少。因此，为了深入探索这一细胞内运输系统的运输机制，我们首先着眼于FLVCR1，打开通往细胞内运输秘境的大门，揭开FLVCR1的神秘面纱！2024年5月1日，美国纪念斯隆凯特琳癌症中心Richard

加星标，再也不怕错过更新！方法见文末动图。大型动态分子复合物在细胞中扮演着各种重要的功能角色，这些复合物的构象灵活性和组成多样性，使它们能够响应各种细胞压力和刺激。结构生物学一直在尝试通过可视化这些复杂结构来了解它们的功能机理，并利用诸如冷冻电子显微镜（cryo-EM）和冷冻电子断层扫描（cryo-ET）等技术高分辨率地观察这些复合物。与典型要求将粒子从细胞中分离出来并­­­­前仍缺少一种无偏见且表达能力强的工具来分析cryo-ET中原位结构的异质性。鉴于目前的挑战，3月的Nature

snRNP结合的5′剪接位点。总之，这项研究为剪接体组装过程中从CE到CI的转换，及其在此阶段对预mRNA剪接位点配对的影响提供了新的机理认识。2024/5/2204“Bitter

通过稳定亚基之间的相互作用来激活mGlu，从而使G蛋白耦合到TMD。为了更好地理解mGlu的激活机制，揭示配体和G蛋白之间的异构连接，2024年4月17日，美国斯坦福大学Brian

加星标，再也不怕错过更新！方法见文末动图。学者讲坛＋生物结构前沿＋2024年5月21日下午，北京生物结构前沿研究中心系列讲座——学者讲坛，迎来了Michael

家族蛋白是跨膜蛋白，最初是作为粘附分子被发现的，它们可以在轴突损伤后促进其生长1。该家族蛋白在成人和胚胎组织中广泛表达，并在组织中发挥重要作用2。哺乳动物有两个NINJ

loop区域的采样；（抗体的其他部分不考虑）（3）针对抗原表位，允许所设计的抗体能够作为刚体，采样不同的位置。研究人员做了实验，验证了经过微调的RFdiffusion在framework

AlphaFold2结构指导前瞻性配体发现AlphaFold2（AF2）模型已经产生了广泛的影响，但在回顾性配体识别方面成功参差不齐。来自加州大学旧金山分校的Brian

II终止提出了一个三步模型。首先，非活性的Integrator-PP2A复合物经历构象重排以打开并与PEC结合，这将PP2A磷酸酶定位，从而使Pol

加星标，再也不怕错过更新！方法见文末动图。如果我们声称人工智能的目的是模拟人类智能，那么主要的难点就是创造力。在人工智能领域，当我们谈到生成模型的时候，总是绕不开GAN（代表“生成对抗网络”）。在2016年的一个研讨会上，杨立昆（Yann

15:30-17:00地点：清华大学生命科学馆143主持人：李海涛教授

加星标，再也不怕错过更新！方法见文末动图。在计算机辅助药物发现（CADD）领域，虚拟筛选是一项关键的技术。它使用计算方法从庞大的化合物库中搜索候选药物结构，目的是找到最有可能与特定靶点（例如蛋白受体或酶）结合的分子。今天给大家带来的这篇文章《DrugCLIP:

加星标，再也不怕错过更新！方法见文末动图。在每一个植物、动物和人类细胞内部，都存在着数十亿个分子机器。这些机器由蛋白质、DNA及其他分子组成，但没有任何单一部分可以独立工作。只有观察它们如何在数百万种组合中相互作用，我们才能开始真正理解生命的过程。2024年5月8日，谷歌DeepMind

RFdiffusionAA设计小分子原理示意图研究团队在他们之前RFdiffusion模型的基础上，训练了一个基于RFAA结构预测权重初始化的去噪扩散概率模型（DDPM），即RFdiffusion

的分泌，促进肾脏排钙1。此外，人类CaSR中的数百种自然突变还导致了多种疾病，影响了全球近10%的人口2。CaSR属于C家族GPCR，还包括γ-氨基丁酸B

受体相互作用并调节斑马鱼大脑中的神经元不对称性左右两侧神经系统的神经元通常表现出不对称的特性，但这种差异是如何产生的尚不清楚。来自伦敦大学的Stephen

加星标，再也不怕错过更新！方法见文末动图。学者讲坛＋生物结构前沿＋2024年4月27日下午，北京生物结构前沿研究中心系列讲座+学者讲坛，迎来了德克萨斯大学西南医学中心李晓淳副教授，他为在场师生带来了一场关于“Wnt

化学结构多样的大环低聚酰胺的广泛发现具有四个或更少氨基酸的小大环是已知的最有效的天然产物之一，但目前还没有办法系统地制备这种化合物。来自美国华盛顿大学David

加星标，再也不怕错过更新！方法见文末动图。在我们的身体里，每时每刻都有一个微观的战场，细胞的DNA面临着各种各样的攻击：从紫外线到化学物质，这些攻击若不加以阻止，可能会带来致命的遗传信息错误。好在我们的细胞并非无助，它们拥有强大的“修复队伍”。在这支队伍中，有一位不可或缺的英雄——RAD52。RAD52是一个擅长处理紧急DNA破损的专家，尤其是在DNA双链断裂这种生物学危机中展现出其关键作用。它的超能力在于快速而精确地将断裂的DNA两端重新连接，这一过程称为同源重组修复。而且，RAD52不仅仅是个孤胆英雄，它还能与其他蛋白如复制蛋白A

加星标，再也不怕错过更新！方法见文末动图。了解蛋白质和核酸的三维原子结构对我们了解生命的分子过程至关重要。随着电子低温显微镜（cryo-EM）技术的进步，生物大分子的结构解析已经取得了显著的进展，使我们能够以足够的分辨率绘制出单个原子的蛋白质图像。随着电子显微镜数据库（EMDB）中新的冷冻电镜结构数量的指数级增长，预计未来五年将确定约100,000个结构。尽管如此，从cryo-EM图中构建原子模型通常需要大量的专业知识和手动操作，尤其是在分辨率低于4