结构速递 | 一周“结构”要览 VOL.112(4.22~4.28)
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2024.4.22~2024.4.28
CNS刊登文章
01
Nature
2024/4/24
01
“Mechanism of single-stranded DNA annealing by RAD52–RPA complex”
RAD52-RPA复合体单链DNA退火机制
RAD52是一种对DNA修复非常重要的蛋白，它不仅帮助修复DNA双链断裂，还参与有丝分裂期间的DNA合成和端粒长度的维持。RAD52的主要功能是帮助单链DNA互补序列的结合，即“退火”过程，这是一种替代BRCA2/RAD51依赖的同源重组修复路径的方法。如果BRCA1或BRCA2功能受损的细胞中RAD52也失活，将导致细胞死亡，因此RAD52的异常活动常与癌症的恶化预后相关。因此，针对乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌中同源重组修复功能缺失的情况，RAD52成为了一个潜在的治疗目标。
来自英国弗朗西斯·克里克研究所的Stephen C. West和Chih-Chao Liang团队描述了RAD52的结构并定义了退火机制。虽然先前的研究表明RAD52可以形成由11个亚单位组成的环状结构，但实际上这种环状结构并非其活跃形态。最新的冷冻电镜和生化分析显示，ssDNA的退火实际上是由RAD52的开放环状结构驱动的，这种结构与复制蛋白A（RPA）相结合。RAD52与ssDNA形成复合体时，ssDNA位于环状结构周围的带正电的通道中。退火主要由RAD52的N端域推动，而C端区域则调控开放环的形状和与RPA的交互。在环开放的位置，RPA与RAD52结合，其中RPA2的翼型螺旋结构域和RAD52的RPA相互作用域之间的相互作用至关重要。本研究为理解这一DNA退火过程提供了详细的结构视图，并阐明了RAD52-RPA复合体促进ssDNA退火的分子机制。
2024/4/24
02
“Discovery of WRN inhibitor HRO761 with synthetic lethality in MSI cancers”
WRN抑制剂HRO761的发现及其在MSI癌症中的合成致死效应
维尔纳综合征相关的RecQ螺旋酶WRN在几项基因筛查中被识别为与微卫星不稳定（MSI）癌细胞产生合成致死效应的靶点。尽管免疫检查点抑制剂的治疗有所进步，但MSI癌症的治疗仍存在未满足的需求。
来自瑞士诺华生物医学研究中心的Marta Cortés-Cros以及Henrik Möbitz团队解析了处于临床阶段的WRN螺旋酶抑制剂HRO761的结构、生化、细胞和药理学特性，该抑制剂是通过一种创新的靶点发现和引导优化策略识别出来的。HRO761是一种强效的、选择性的、变构的WRN抑制剂，它通过结合到D1和D2螺旋酶结构域的界面上，将WRN锁在非活性状态。HRO761的药理抑制再现了WRN基因抑制所观察到的表型，以p53非依赖的方式导致DNA损伤并选择性地抑制微卫星不稳定（MSI）细胞中肿瘤细胞的生长。此外，HRO761导致MSI细胞中WRN的降解，但不影响微卫星稳定细胞。口服HRO761可在MSI细胞和患者衍生的异种移植模型中导致剂量依赖性的体内DNA损伤诱导和肿瘤生长抑制。这些发现代表了WRN作为MSI癌症治疗靶点的临床前药理学验证。一项关于HRO761的临床试验（NCT05838768）正在进行，旨在评估其在MSI结直肠癌和其他MSI实体瘤患者中的安全性、耐受性和初步抗肿瘤活性。
2024/4/24
03
“Structures of human γδ T cell receptor–CD3 complex”
人类γδ T细胞受体-CD3复合体的结构
γδ T细胞是一种独特的T细胞亚群，它们在多种免疫反应和免疫病理学中扮演着关键角色。γδ T细胞受体（TCR），由γδ T细胞产生，能独立于主要组织相容性复合体识别多种抗原。γδ TCR与CD3亚单位结合，启动T细胞的激活，这在免疫治疗中具有巨大的潜力。
来自西湖大学的周强和宿强解析了两种典型的人类Vγ9Vδ2和Vγ5Vδ1 TCR–CD3复合体的结构，揭示了两种依赖于Vγ使用的不同组装机制。Vγ9Vδ2 TCR–CD3复合体是单体结构，其TCRγ/TCRδ的细胞外域（ECD）和连接肽（CPs）具有相当大的构象灵活性。连接肽的长度调节配体结合和T细胞激活。此外，一种类似胆固醇的分子嵌入跨膜区，对TCR信号传导起到抑制作用。Vγ5Vδ1 TCR–CD3复合体展现出二聚体结构，两个原体通过其TCR ECD中的Vγ5域背靠背地嵌套。生化和生物物理测试进一步证实了这种二聚体结构。重要的是，Vγ5Vδ1 TCR的二聚体形态对于T细胞激活是必需的。这些发现揭示了γδ TCR–CD3复合体的组织机制，提供了对γδ TCR独特属性的深入理解，并有助于免疫治疗干预的发展。
02
Science
2024/4/25
01
“Cleavage-independent activation of ancient eukaryotic gasdermins and structural mechanisms”
古老真核生物gasdermins的裂解独立激活及其结构机制
Gasdermins（GSDMs）是一类能形成孔道的蛋白质，它们通过执行细胞焦亡来进行免疫防御。GSDMs是由两个域组成的蛋白质，通过蛋白水解去除抑制域来激活。
来自中国科学院生物物理研究所丁璟珒研究组和北京生命科学研究所邵峰团队报告了两种裂解独立的GSDM激活方式。首先，来自基础后生动物粘着盘水母的TrichoGSDM，只含有形成孔道的域的蛋白质，是一个通过二硫键连接的自抑制二聚体，通过还原二硫键被激活。冷冻电镜（cryo-EM）结构揭示了44聚体TrichoGSDM孔的组装机制。其次，由丝状真菌摇蚊霉Neurospora crassa的多态性rcd-1编码的RCD-1-1和RCD-1-2，也是只含有形成孔道的域的GSDMs。RCD-1-1和RCD-1-2相遇时会形成孔道，并引起细胞焦亡，这是摇蚊霉中异体识别的基础。冷冻电镜结构揭示了一个由11个RCD-1-1/RCD-1-2异源二聚体组成的孔，并显示了异源二聚体触发的孔道组装机制。这项研究展示了GSDM激活的机制多样性，并表明GSDMs具有多功能性。
2024/4/25
02
“Expansive discovery of chemically diverse structured macrocyclic oligoamides”
化学结构多样的大环低聚酰胺的广泛发现
具有四个或更少氨基酸的小大环是已知的最有效的天然产物之一，但目前还没有办法系统地制备这种化合物。
来自美国华盛顿大学David Baker团队报道了化学结构多样的大环低聚酰胺的广泛发现。
研究人员描述了一种识别由α、β、γ和17种其他氨基酸主链化学组成的有序大环的计算方法，用它来预测1490万个由>42000个单体组合组成的闭合环。研究人员化学合成了18个预测采用单一低能态的大环，并确定了它们的x射线或核磁共振结构，其中15个与设计模型非常接近。研究人员通过开发目前感兴趣的三种蛋白质靶标的选择性抑制剂，来说明这些大环设计的治疗潜力。通过开辟易于合成的药物类大环的广阔空间表明，研究结果应该会大大增强基于结构的药物设计。
2024/4/26
03
“Ciliopathy patient variants reveal organelle-specific functions for TUBB4B in axonemal microtubules”
纤毛病患者变异揭示了TUBB4B在轴丝微管中的器官特异性功能
微管蛋白是细胞骨架的最常见组成部分之一，在后生动物中有多种异构体，由不同的保守基因编码。这些不同的异构体是否形成特定细胞类型和环境下的特定微管结构，目前了解得并不多。
来自英国爱丁堡大学的Pleasantine Mill以及法国巴黎第七大学的Isabelle Perrault等研究人员合作发现，纤毛病理患者变体揭示TUBB4B在轴突微管中的细胞器特异性功能。基于一组12名原发性纤毛运动障碍症的患者以及小鼠突变体，研究者鉴定并研究了TUBB4B异构体中的变异，发现这些变异特别干扰了中心体和纤毛的生物生成。不同的TUBB4B变异以显性负效应的方式不同程度地影响微管动态和纤毛形成。结构-功能研究揭示，不同的TUBB4B变异破坏了不同的微管蛋白界面，因此可以将患者分为三类纤毛病。这些发现表明，特定的微管蛋白异构体具有独特且不可替代的亚细胞功能，并建立了微管蛋白病和纤毛病之间的联系。
03
Cell
本周无
2024.4.22~2024.4.28
子刊刊登文章
01
Cell Research
4.24
“Structural insights into human exon-defined spliceosome prior to activation”
人类外显子定义剪接体激活前的结构洞察
02
Molecular Cell
本周无
03
Nature Structural & Molecular Biology
4.24
1.“Mammalian PIWI–piRNA–target complexes reveal features for broad and efficient target silencing”
哺乳动物PIWI–piRNA–靶标复合体揭示了广泛且高效靶向沉默的特征
4.24
2. “Structural insights into double-stranded RNA recognition and transport by SID-1”
SID-1 对双链 RNA 识别和运输的结构见解
3. “Receptor-recognition and antiviral mechanisms of retrovirus-derived human proteins”
逆转录病毒衍生的人类蛋白的受体识别和抗病毒机制
04
Nature Communications
4.22
1. “Structural insights into the transporting and catalyzing mechanism of DltB in LTA D-alanylation”
洞察LTA D-丙氨酸化过程中DltB的转运和催化机制
4.23
2. “Structural and biochemical analysis of family 92 carbohydrate-binding modules uncovers multivalent binding to β-glucans”
对家族92碳水化合物结合模块的结构和生化分析揭示了对β-葡聚糖的多价结合
4.25
3. “NMR characterization of RNA binding property of the DEAD-box RNA helicase DDX3X and its implications for helicase activity”
通过NMR表征DEAD-box RNA解旋酶DDX3X的RNA结合属性及其对解旋酶活性的影响
4.25
4. “Group 3 medulloblastoma transcriptional networks collapse under domain specific EP300/CBP inhibition”
在特定领域的EP300/CBP抑制下，3组髓母细胞瘤的转录网络崩溃
4.26
5. “Mechanism of Ψ-Pro/C-degron recognition by the CRL2FEM1B ubiquitin ligase”
CRL2FEM1B泛素连接酶识别Ψ-Pro/C-degron的机制
4.26
6. “Structural insights into the functional mechanism of the ubiquitin ligase E6AP”
洞察泛素连接酶E6AP的功能机制
4.26
7. “Targeted small molecule inhibitors blocking the cytolytic effects of pneumolysin and homologous toxins”
针对肺炎链球菌溶血素及同源毒素的小分子抑制剂的靶向作用
4.27
8. “Cyclodipeptide oxidase is an enzyme filament”
环二肽氧化酶是一种酶丝状体
05
Science Advances
4.29
1. “Prevention of age-related truncation of γ-glutamylcysteine ligase catalytic subunit (GCLC) delays cataract formation”
预防与年龄相关的γ-谷氨酰胱氨酸连接酶催化亚单位（GCLC）的截断延缓白内障形成
4.26
2. “Structural insights into the calcium-coupled zinc export of human ZnT1”
洞察人类ZnT1钙耦合锌出口的结构
作者 | 谭佳鑫
审稿 | 肖媛
责编 | 囡囡
设计 / 排版 | 可洲 王婧曈
微信号：FRCBS-THU
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