结构速递 | 一周“结构”要览 VOL.116(5.20~5.26)
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2024.5.20~2024.5.26
CNS刊登文章
01
Nature
2024/5/22
01
“Molecular mechanism of choline and ethanolamine transport in humans”
人类胆碱和乙醇胺转运的分子机制
人类FLVCR1和FLVCR2是主要促进因子超家族的成员。它们的功能障碍与多种临床疾病有关，包括PCARP、HSAN和Fowler综合征。早先的研究认为，FLVCR1可能具有血红素输出功能，而FLVCR2则被认为具有血红素输入功能，但对于这两种转运体的功能，仍然没有确凿的生化和详细的分子证据。
来自德国马克斯·普朗克生物物理研究所Schara Safarian、Di Wu和Gerhard Hummer以及来自新加坡国立大学的Long N. Nguyen团队合作揭示人类胆碱和乙醇胺转运的分子机制。
研究人员发现猫白血病病毒C亚群受体相关蛋白1和2（FLVCR1和FLVCR2）通过浓度驱动的底物转运过程促进胆碱和乙醇胺跨质膜转运。通过结构和计算分析，研究人员确定了FLVCR不同的构象状态，并揭示了它们与底物相互作用的配位化学原理。完全保守的色氨酸和酪氨酸残基构成了这两种转运体的结合口袋，并通过阳离子-π相互作用赋予胆碱和乙醇胺选择性。这些发现阐明了FLVCR1和FLVCR2转运胆碱和乙醇胺的机制，提高了人们对干扰这些重要过程的疾病相关突变的理解，并阐明了这些主要促进剂超家族蛋白在转运循环过程中的构象动态。
2024/5/22
02
“Kainate receptor channel opening and gating mechanism”
Kainate 受体通道开放和门控机制
kainate受体是离子型谷氨酸受体的一个亚类，是四聚体配体门控离子通道，介导兴奋性神经传递。kainate受体在中枢神经系统的发育和功能过程中调节神经元回路和突触可塑性，并与多种神经和精神疾病有关，包括癫痫、抑郁症、精神分裂症、焦虑症和自闭症。虽然目前已有kainate受体结构域和亚基组合的结构，但人们对kainate受体的门控机制仍然知之甚少。
来自美国哥伦比亚大学Alexander I. Sobolevsky团队展示了在激动剂谷氨酸以及正变构调节剂凝集素伴刀豆球蛋白A和BPAM344作用下的，kainate受体GluK2的冷冻电镜结构。凝集素A和BPAM344分别作为氨基末端结构域和配体结合结构域之间的，间隔物和配体结合结构域二聚体界面的稳定剂，抑制了kainate受体的脱敏并延长了其激活时间。通道开放涉及所有四个形成孔的M3螺旋的扭结。这些结构揭示了kainate受体门控的分子基础，可以指导治疗神经系统疾病药物的开发。
2024/5/22
03
“Structural insights into the cross-exon to cross-intron spliceosome switch”
跨外显子到跨内含子剪接体转换的结构性启示
剪接体的早期组装可以通过内含子定义的途径进行，即U1和U2小核核糖核蛋白颗粒（snRNP）在内含子上组装。或者，也可以通过外显子定义的途径，即U2与位于定义外显子上游的分支位点结合，U1 snRNP与位于其正下方的5′剪接位点相互作用。随后，U4/U6.U5三snRNP结合产生跨内含子（CI）或跨外显子（CE）前B复合物，然后转化为剪接体B复合物。外显子定义可促进上游内含子的剪接，并在可变剪接调控中发挥关键作用。然而，人们对外显子定义剪接体复合物的三维结构以及剪接催化的先决条件：从CE组织的剪接体转换为CI组织的剪接体的分子机制仍然知之甚少。
来自德国马克斯-普朗克多学科科学研究所Reinhard Lührmann 和Holger Stark团队合作报道了跨外显子到跨内含子剪接体转换的结构见解。研究人员对人类CE前B复合物和B样复合物的冷冻电镜分析揭示了它们与CI复合物在结构上的广泛相似性。结果表明，CE和CI剪接体的组装途径在前B阶段就已经汇合。使用纯化的CE前B复合物进行的回溯实验，结合冷冻电镜，阐明了伴随B复合物和类B复合物形成的广泛重塑事件的顺序。此外，还确定了B特异性蛋白在这些重排中的分子触发器和作用。研究人员发现CE前B复合物可以反式结合到与U1 snRNP结合的5′剪接位点。总之，这项研究为剪接体组装过程中从CE到CI的转换，及其在此阶段对预mRNA剪接位点配对的影响提供了新的机理认识。
2024/5/22
04
“Bitter taste TAS2R14 activation by intracellular tastants and cholesterol”
苦味 TAS2R14 被细胞内味素和胆固醇激活
苦味受体，尤其是TAS2R14，在分辨从食物成分到药物制剂等各种苦味物质方面发挥着核心作用。TAS2R14还在味觉以外的组织中广泛表达，这表明它在多种生理过程和潜在治疗应用中发挥着额外的作用。
上海科技大学刘志杰和华甜团队以及山东大学基础医学院孙金鹏团队和上海交通大学医学院第九人民医院杨驰团队合作发现，苦味TAS2R14被细胞内甜味剂和胆固醇激活。研究人员展示了TAS2R14与马兜铃酸、氟芬那酸和化合物28.1复合物的冷冻电镜结构，以及与不同G蛋白亚型的耦合。与众不同的是，研究人员观察到一个胆固醇分子占据了A类GPCR的典型正交位点。这三种强效激动剂分别与细胞内的口袋结合，表明这种受体有独特的激活机制。
综合结构分析、诱变和分子动态模拟研究阐明了该受体通过错综复杂的多个配体结合位点进行广谱配体识别和激活的机制。此外，该研究还揭示了TAS2R14与味蛋白和Gi1蛋白的特定耦合模式。这些发现将有助于促进人们对苦味感知的认识，并对感官生物学和药物发现产生更广泛的影响。
02
Science
2024/5/23
01
“Reversible male contraception by targeted inhibition of serine/threonine kinase 33”
通过靶向抑制丝氨酸/苏氨酸激酶33实现可逆性男性避孕
纯合STK33突变的男性或小鼠会因精子形态和活力缺陷而不育。
为了用STK33特异性抑制剂对丝氨酸/苏氨酸激酶33（STK33）进行化学评估，以达到男性避孕的目的，来自美国贝勒医学院Martin M. Matzuk团队筛选了数十亿化合物的DNA编码化学文库，发现了强效的STK33特异性抑制剂，确定了与截短的命中CDD-2211结合的STK33激酶结构域，并生成了优化的命中CDD-2807，它具有纳摩尔细胞效力（半最大抑制浓度=9.2纳摩尔）和良好的代谢稳定性。在小鼠体内，CDD-2807无毒性，能有效穿过血睾屏障，不在大脑中蓄积，并能诱导可逆的避孕效果，这种效果表征了STK33的遗传扰乱，而不会改变睾丸的大小。总的来说，STK33是一种经过化学验证的非激素避孕靶点，CDD-2807是一种是一种有潜力的男性避孕药候选化合物。
03
Cell
本周无
2024.5.20~2024.5.26
子刊刊登文章
01
Cell Research
5.22
1）“Structural snapshots of human VMAT2 reveal insights into substrate recognition and proton coupling mechanism”
人类 VMAT2 的结构快照揭示了底物识别和质子耦合机制的奥秘
02
Molecular Cell
5.22
1）“Cryo-EM reveals that iRhom2 restrains ADAM17 protease activity to control the release of growth factor and inflammatory signals”
冷冻电镜显示 iRhom2 可抑制 ADAM17 蛋白酶的活性，从而控制生长因子和炎症信号的释放
5.23
2）“Retron-Eco1 assembles NAD+-hydrolyzing filaments that provide immunity against bacteriophages”
Retron-Eco1组装NAD+水解丝，提供抵御噬菌体的免疫力
03
Nature Structural & Molecular Biology
5.20
1） “Structure and mechanism of lysosome transmembrane acetylation by HGSNAT”
HGSNAT 对溶酶体跨膜乙酰化的结构和机制
5.21
2) “Coupling enzymatic activity and gating in an ancient TRPM chanzyme and its molecular evolution”
古老的 TRPM 酶的酶活性和门控耦合及其分子进化
5.24
3) “Structural insights into PPP2R5A degradation by HIV-1 Vif”
艾滋病毒-1 Vif 对 PPP2R5A 降解的结构性启示
04
Nature Communications
5.20
1）“SOS1 tonoplast neo-localization and the RGG protein SALTY are important in the extreme salinity tolerance of Salicornia bigelovii”
SOS1液泡新定位和RGG蛋白SALTY在Salicornia bigelovii极端盐分耐受中的重要性
5.20
2) “Mitoribosome structure with cofactors and modifications reveals mechanism of ligand binding and interactions with L1 stalk”
含辅因子和修饰的线粒体核糖体结构揭示配体结合和与L1柄互作的机制
5.21
3）“Heliorhodopsin-mediated light-modulation of ABC transporter”
Heliorhodopsin介导的ABC转运蛋白光调节
5.21
4) “The SUN-family protein Sad1 mediates heterochromatin spatial organization through interaction with histone H2A-H2B”
SUN家族蛋白Sad1通过与组蛋白H2A-H2B相互作用介导异染色质空间组织
5.21
5) “Human CD4-binding site antibody elicited by polyvalent DNA prime-protein boost vaccine neutralizes cross-clade tier-2-HIV strains”
通过多价DNA引导-蛋白加强疫苗引发的人类CD4结合位点抗体可中和跨亚型二级-HIV毒株
5.21
6）“A potent Henipavirus cross-neutralizing antibody reveals a dynamic fusion-triggering pattern of the G-tetramer”
一种有效的Henipavirus交叉中和抗体揭示了G-四聚体的动态融合触发模式
5.22
7）“Integrating cryo-OrbiSIMS with computational modelling and metadynamics simulations enhances RNA structure prediction at atomic resolution”
结合cryo-OrbiSIMS与计算建模和元动力学模拟增强RNA结构预测的原子分辨率
5.22
8) “Cystine-knot peptide inhibitors of HTRA1 bind to a cryptic pocket within the active site region”
HTRA1的胱氨酸结肽抑制剂结合活性位点区域的隐秘口袋
5.23
9）“Angle between DNA linker and nucleosome core particle regulates array compaction revealed by individual-particle cryo-electron tomography”
通过单颗粒冷冻电子断层扫描揭示DNA连接物与核小体核心颗粒之间的角度调节阵列压缩
5.23
10) “Impact of secretin receptor homo-dimerization on natural ligand binding”
分泌素受体同二聚化对天然配体结合的影响
5.23
11) “Structure and inhibition of the human lysosomal transporter Sialin”
人类溶酶体转运蛋白Sialin的结构与抑制
5.27
12）“Hairpin protein partitioning from the ER to lipid droplets involves major structural rearrangements”
从内质网到脂质滴的发夹蛋白分配涉及主要结构重排
5.27
13) “Human neutralizing antibodies target a conserved lateral patch on H7N9 hemagglutinin head”
人类中和抗体靶向H7N9血凝素头部的保守侧面区域
5.27
14）“Apo and Aβ46-bound γ-secretase structures provide insights into amyloid-β processing by the APH-1B isoform”
Apo和Aβ46结合的γ-分泌酶结构提供了APH-1B异构体处理淀粉样β的见解
5.27
15）“Proton-coupled transport mechanism of the efflux pump NorA”
外排泵NorA的质子耦合转运机制
05
Science Advances
5.24
1）“An interaction network in the polymerase active site is a prerequisite for Watson-Crick base pairing in Pol γ”
聚合酶活性位点的相互作用网络是 Pol γ 中 Watson-Crick 碱基配对的先决条件
作者 | 谭佳鑫
审稿 | 肖媛
责编 | 囡囡
设计 / 排版 | 可洲 雨萱
微信号：FRCBS-THU
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