The Innovation | 直接病原学证据：无症状患者可引起COVID-19传播

导 读

世界依然笼罩在COVID-19（新冠肺炎）大流行的阴影中。有限的流行病学调查显示，无症状患者可引起SARS-CoV-2（新冠病毒）传播，从而成为疫情防控中的薄弱环节。但受限于调查覆盖度及信息的可靠性，目前仍亟需分子证据直接证明新冠肺炎的无症状传播。新冠病毒基因组中隐藏了病毒传播的信息，其突变数量在传播过程中逐渐累积。这些数据将帮助我们确定新冠肺炎筛查是否应覆盖无症状患者。

隐匿传播能力和高致病性是新冠病毒（SARS-CoV-2）的两把杀手锏。与其近亲SARS-CoV和MERS-CoV不同，潜伏期患者（pre-symptomatic patient）已被证实在新冠病毒传播中发挥重要作用。然而，无症状感染者（Asymptomatic carrier）的传播能力仅得到有限的流行病学调查佐证，绝大部分既无法有效区分潜伏期患者与无症状感染者，也无法排除环境污染物、气溶胶间接传播的可能性。

图1 无症状感染者引起的新冠病毒传播

此次研究，首都医科大学附属北京地坛医院、新发突发传染病研究北京市重点实验室以及北京市疾病预防控制中心的研究团队通力合作，对2020年初北京的一次新冠肺炎暴发事件进行追踪（图1）。其首例确诊患者（P1）因高热、咽痛就诊，随后178位密切接触者被隔离，其中13人通过核酸检测被先后确诊。14名确诊患者均有不同程度的肺部炎症，但其中5人直至病愈出院都未表现出任何不适症状。流行病学调查显示，8例患者在隔离前一个月有京外旅行史；除P5仅与他人共享公共场所外，其他人在生活和工作中均有直接密切接触（图2）。

图2 暴发事件的流行病学调查

为探索新冠病毒传播链，我们采用新型MINERVA测序技术，对所有14个病例的病毒基因组进行了测序；并将这些数据与其它72个北京同期流行毒株基因组，共同进行了系统发育学分析。出人意料的是，本次暴发来源的基因组被紧密地分成两个进化枝（Clade I和Clade II，图3），揭示了这次暴发事件中有两株新冠病毒在同时传播。

图3 新冠病毒基因组系统发育分析

由于所有无症状感染者的病毒基因组均位于Clade I，所以我们专注于分析Clade I相关传播链。借助系统发育学分析，P9被确定为该新冠病毒传播链的传染源，其病毒基因组序列与同期北京流行的毒株一致（图3B，图4）。在传播过程中，它一共累积了5个基因组突变，其中3个突变（C18512T，C337T和C17119T）先后在患者中固定了下来（图4A）。值得注意的是，两名无症状患者（P4和P5）首先获得了突变C337T，并将该突变株传播给其他3人，其中1人出现了发热等症状（图4B）。病例的返京时间和密切接触情况等流行病学数据也支持了这一推论（图2）。

图4 无症状传播群病毒突变和传播网络分析

本研究为新冠肺炎无症状传播提供了难以重复的、夯实的系统发育学证据。这主要依赖于：

1. 找到并隔离了与本次传播事件相关的所有病例及其密切接触者，这在疫情大流行地区很难实现；

2. 对病例症状进行长期密切观察，从而区分潜伏期患者和无症状感染者；

3. 为明确病毒传播链，需对事件中所有病例的病毒基因组进行成功测序，包括病毒载量较低的患者；

4. 病毒在相对封闭的环境中至少传播了两周以上，否则无法观测到基因组突变的累积；

5. 对北京地区流行的新冠肺炎病毒基因组进行长期监测，方能明确本次暴发事件的传染源。

总结和展望

根据数据显示，超过50%的新冠肺炎患者无自觉症状或仅具有轻微呼吸道症状；而本研究表明，他们引起的新冠病毒隐匿传播在疫情大流行中发挥了重要作用。因此，随着许多国家PCR检测能力的提高，将筛查扩展到无症状感染者既必要又可行。此外，病毒系统发育学证据在病毒溯源和传播调查工作中不可或缺，本研究有效地识别出同一暴发事件中的两条独立传播链。新的MINERVA测序技术灵敏度和准确性更高，可有效支持相关研究，应在新冠肺炎流行病学调查中加以推广。

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https://www.cell.com/the-innovation/fulltext/S2666-6758(21)00024-2

本文内容来自Cell Press合作期刊The Innovation第二卷第二期将以Report发表的“Phylogenomic tracing of asymptomatic transmission in a COVID-19 outbreak” (投稿: 2020-12-18；接收: 2021-03-17；在线刊出: 2021-03-22)。

DOI: https://doi.org/10.1016/j.xinn.2021.100099

引用格式：Zhang J., Ding N., Song Y et al. (2021). Phylogenomic tracing of asymptomatic transmission in a COVID-19 outbreak. The Innovation. 2(2),100099.

作者简介

曾辉，德国University of Duisburg-Essen生物学、医学博士。现任首都医科大学附属北京地坛医院传染病研究所所长、教授、研究员，首都医科大学、北京大学医学部免疫学博士生导师、新发突发传染病北京市重点实验室副主任、国家中医药管理局三级实验室（感染免疫）主任。北京市卫生系统高层次人才培养计划感染免疫方向的学科带头人、北京市高层次创新创业人才支持计划卫生领军人才。

陈晨，首都医科大学教授，研究员，博士生导师，国家科技部重点专项负责人、北京市科技新星，北京市卫生系统高层次人才。主要研究领域1）病原与宿主免疫系统的共进化研究，2）基于组学技术的病原与宿主的功能基因组学研究，3）细菌关键生物元件在基因组中的水平转移及临床干预。

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The Innovation 是一本由青年科学家与Cell Press于2020年共同创办的综合性英文学术期刊：向科学界展示鼓舞人心的跨学科发现，鼓励研究人员专注于科学的本质和自由探索的初心。往期作者（Volume 1 Issue 1 -- Volume 2 Issue 1）来自全球24个国家；每期1/3-1/4通讯作者来自海外。目前有180位编委会成员，来自21个国家；50%编委来自海外；包含1位诺贝尔奖获得者，26位各国院士；领域覆盖全部自然科学。The Innovation已被DOAJ，ADS，Scopus等数据库收录。

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