The Innovation | 揭秘哺乳动物自然长寿的分子机制

导 读

“长生不老”是人类永恒的追求。哺乳动物不同物种寿命差异高达100倍，且寿命延长出现多次独立进化，这是长期生态适应的结果。通过测定极端长寿物种的基因组，已揭示个别物种特异的长寿机制，但哺乳动物自然长寿的普遍分子机制尚不清楚。因此，本研究以野生长寿哺乳动物谱系为研究对象，衰老相关基因为候选基因，通过比较基因组分析系统地揭示自然长寿的普遍分子机制，为理解寿命的进化提供新视角，为人类寿命的延长提供新启迪。

图1 图文摘要

哺乳动物进化过程中，寿命的延长经历过多次独立进化，包括地球上最长寿的哺乳动物—弓头鲸，其寿命长达两个世纪；陆地体重最大的非洲象最大寿命65岁；体型较小的裸鼹鼠和布氏鼠耳蝠寿命分别超过30和40岁，是同体型动物的10倍；人类最长寿命122岁……为延长寿命，这些物种可能已进化出有效的延缓衰老、抵抗疾病（如癌症）的机制。在过去几十年里，通过对模式动物的研究已鉴定了许多衰老基因或信号通路。近年来，自然长寿类群受到研究人员的广泛关注。研究发现超长寿物种已进化出独特的机制以延长寿命，如裸鼹鼠通过分泌超高分子量透明质酸，触发高度灵敏的早期细胞接触抑制以防止细胞增生；蝙蝠端粒长度并不会随着年龄的增长而缩短；非洲象的抑癌基因TP53具有20个基因拷贝，提高对DNA损伤监测的敏感性，可诱导损伤细胞凋亡。然而，哺乳动物延长寿命的普遍机制尚不清楚。因此，本研究以多个野生长寿哺乳动物进化谱系为研究对象，针对115个衰老相关基因，通过比较基因组学分析，揭示胰岛素/胰岛素样生长因子1（Insulin/IGF–1，即II信号通路）与免疫反应信号通路在延长寿命中具有关键作用，特别是增强癌症抵抗，这或许是哺乳动物延长寿命的趋同进化机制。

首先，本研究使用寿命商（Longevity Quotient，LQ）来衡量整个哺乳动物进化尺度上不同物种是否长寿，因为寿命商考虑了体重和最大寿命两个因素的相互影响。本文共收集987种哺乳动物的最长寿命与体重数据，通过计算获得所有哺乳动物的LQ平均值为1.0，标准差（SD）为0.6。根据通用标准，若某一物种的LQ大于LQ_mean + SD，则为长寿物种，因此，该研究将LQ值大于1.6的11个物种定义为长寿物种（图2）。

图2 本研究所有哺乳动物系统发育关系（红色枝系代表长寿物种）

为进一步探究长寿哺乳动物衰老相关基因的分子进化模式，该研究对115个衰老相关基因进行选择压力分析，最终在长寿类群中发现16个特异的正选择基因（图2A）与23个特异的快速进化基因。其中，9个基因隶属于II信号通路（图1），11个基因主要参与免疫反应相关通路（图3B-D）。II号信号通路已被证实是关键的寿命调节通路，多个基因的低表达或敲除可延长小鼠寿命；免疫相关基因的表达量与哺乳动物的寿命呈显著正相关，以上结果提示免疫反应与II信号通路在哺乳动物极端长寿中发挥着重要作用。

图3 长寿物种中正选择基因的功能富集

为探究长寿哺乳动物是否存在趋同分子进化机制，我们对不同长寿哺乳动物类群的衰老相关基因进行比较分析，共鉴定11个趋同进化的基因，包括4个在长寿物种所共享的正选择基因和7个在长寿物种中发生趋同氨基酸替换的基因（图4）。有趣的是，其中8个是癌症相关基因。比如在亲缘关系较远的灵长目和翼手目长寿物种中发现ERBB2基因共享趋同的氨基酸突变（图4），前人研究发现ERBB2属于原癌基因，该基因突变会导致癌症发生。以上研究结果提示长寿哺乳动物可能已进化出趋同或相似的抗癌机制以延长寿命。

图4 癌症相关基因在长寿物种中发生趋同氨基酸替换

此外，研究显示16个基因与寿命表型（最大寿命、长寿商和体重）显著相关，我们将其定义为长寿相关基因。将16个长寿相关基因与16个正选择基因和23个加速进化基因相结合，发现这些基因具有明显的相互作用，且12个基因存在重叠（图5）。综上所述，研究将12个重叠基因定义为强烈的长寿候选基因（图5A），其中8个基因是功能已知的癌症相关基因，进一步提示抑癌是哺乳动物延长寿命的关键机制。

图5 十二个强烈的长寿相关基因

总结和展望

本研究通过比较基因组学分析，揭示胰岛素/胰岛素样生长因子1和免疫反应信号通路在哺乳动物极端长寿中发挥着重要作用。发现癌症相关基因在长寿谱系中发生了趋同的分子进化，并确定了12个强烈的长寿候选基因，其中8个与癌症密切相关，提示抑癌是哺乳动物延长寿命的重要机制。本研究鉴定的长寿候选基因，可作为延长寿命或癌症预防的靶基因，为人类抵抗衰老、延长寿命提供了新思路。

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原文链接：https://www.cell.com/the-innovation/fulltext/S2666-6758(21)00033-3

本文内容来自Cell Press合作期刊The Innovation第二卷第二期将以Report发表的“Comparative analyses of aging-related genes in long-lived mammals provide insights into natural longevity” (投稿: 2020-10-11；接收: 2021-04-26；在线刊出: 2021-04-28)。

DOI: https://doi.org/10.1016/j.xinn.2021.100108

引用格式：Yu Z., Seim I., Yin M., et al. (2021). Comparative analyses of aging-related genes in long-lived mammals provide insights into natural longevity. The Innovation. 2(2),100108.

作者简介

徐士霞，南京师范大学生命科学学院教授，博士生导师。2009年以优秀高层次人才引进南京师范大学工作，2017年晋升为教授。江苏省高校“青蓝工程”中青年学术带头人。中国动物学会理事、中国动物学会进化理论专业委员会秘书长、兽类学会理事和副秘书长、江苏省动物学会和古生物学会理事。主要运用进化基因组学和进化发育学等研究方法探讨海洋哺乳动物低氧潜水、单半球慢波睡眠、抗癌以及长寿等适应性进化的分子机制。主持/完成国家级项目5项，重点研发计划子课题1项，省部级项目5项。

作者链接：http://sky.njnu.edu.cn/cn/shiziduiwu/xu-shi-xia

杨光，南京师范大学学科建设处处长，生命科学学院教授，博士生导师，国家杰出青年科学基金获得者，教育部“长江学者”奖励计划特聘教授，动物学国家重点学科首席学科带头人，江苏省生物多样性与生物技术重点实验室主任。主要从事鲸类进化与保护生物学研究。在鲸类高级阶元的系统发育关系、代表性类群的种群结构与遗传多样性、鲸类次生性水生适应进化机制以及鲸类濒危机制与保护对策等方面有一系列创新性发现。先后主持国家基金杰出青年项目、国家基金重点项目、国家重点研发计划等30多项。

作者链接：http://sky.njnu.edu.cn/cn/shiziduiwu/yang-guang

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The Innovation 是一本由青年科学家与Cell Press于2020年共同创办的综合性英文学术期刊：向科学界展示鼓舞人心的跨学科发现，鼓励研究人员专注于科学的本质和自由探索的初心。往期作者（Volume 1 Issue 1 -- Volume 2 Issue 1）来自全球24个国家；每期1/3-1/4通讯作者来自海外。目前有182位编委会成员，来自21个国家；51%编委来自海外；包含1位诺贝尔奖获得者，26位各国院士；领域覆盖全部自然科学。The Innovation已被DOAJ，ADS，Scopus等数据库收录。

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