The Innovation | Omicron为什么更加“温和”？

导 读

Omicron（奥密克戎）是新冠病毒进化出的第五种“最令人担忧的变异毒株”（Variant of Concern, VOC），引起了新一轮的感染高峰，给全球的疫情防控带来严峻挑战。Omicron最显著的特征表现为极强的传染性、免疫逃逸和相对“温和”的致病力。在Omicron变异株中，刺突蛋白（Spike）的突变数量最多，导致其传播性增强及抗体和疫苗的有效性降低，然而Omicron变异株致病力降低的原因至今尚未明确。中科院上海药物研究所联合武汉病毒所基于前期“新冠病毒结构蛋白2-E通道是重要致病因子”的研究结果，结合流行病学、序列分析和科学实验，进一步证明该通道的一个高频自发点突变T9I显著降低其细胞杀伤和致炎效应，并显著降低病毒的载量和释放，揭示该突变可能是Omicron变异株致病力“温和”的关键分子基础，进一步支持2-E通道是极具潜力的抗病毒药物靶点，同时为科学界预测新冠病毒致病力演化提供了重要指引。

图1 新冠病毒包膜蛋白高频自发突变T9I降低Omicron致病力

2021年12月，新冠病毒Omicron变异株席卷全球，迅速成为几乎所有国家的主要流行毒株，中国目前也正面临Omicron导致的病例激增、外溢风险加剧的双重考验。世界卫生组织将在南非发现的新冠病毒突变株Omicron定义为第五种“最令人担忧的变异毒株”。变异后的Omicron具有三大特征：极强的传染性、较强免疫逃逸能力以及较为温和的致病力。临床数据表明感染Omicron患者在死亡率、住院率和重症监护率等方面都显著低于感染其它新冠变异毒株的患者。Omicron传播力与免疫逃逸能力的增强均与其刺突蛋白中突变数量剧增密切相关，然而Omicron致病力降低的原因尚未得到阐述。

新冠病毒的包膜蛋白(2-E)是新型冠状病毒的最小结构蛋白，因研究较少也被称为“最神秘的蛋白”。在前期研究工作中，联合研究团队证明2-E蛋白形成酸敏感的阳离子通道，可杀伤敏感细胞，诱导炎症因子分泌，是病毒关键致病因子。本项研究中，团队人员分析比对了所有新冠病毒变异株的自发突变，发现2-E通道跨膜区顶端具有一个高频的自发突变T9I：在Omicron四个谱系（BA.1、BA.1.1、BA.2、BA.3）中，其突变频率均大于99.59%。与此对应的是，在其它几个较早的变异毒株中，T9I的突变频率分别为Alpha (0.17%)、Beta (<0.01%)、Gamma (0.11%)、Delta (0.06%)。基于此，团队通过科学实验，从通道活性、细胞杀伤和致炎能力以及病毒水平等方面系统观察了该突变蛋白的基本属性、病毒释放与致病力之间的相关性。

实验结果发现，与野生型通道相比，突变T9I使包膜蛋白2-E通道的功能属性发生显著变化：1）野生型通道仅允许带正电荷的钾离子、钠离子和钙离子等阳离子通透，突变型通道的阳离子选择性消失，而带负电荷的阴离子（氯离子）被允许通透；2）野生型通道对酸敏感，而突变型通道的酸敏感性降低。结合前人研究，研究团队推测，突变T9I带来的阴、阳离子选择性消失有助于缓解病毒野生型通道导致的细胞内和细胞器内离子稳态失衡，降低细胞损伤和炎症反应；另外一方面，酸敏感性降低会减弱溶酶体“去酸化”，已知溶酶体“去酸化”是新冠病毒从胞内释放的重要机制，因此该变化可能减弱病毒释放。研究团队进而在细胞水平上开展了验证性实验，证实T9I突变的确显著降低通道的细胞杀伤和致炎效应，显著降低新冠病毒的拷贝并减弱病毒的释放，与通道功能变化一致。

综上，Omicron高频自发突变T9I改变了包膜蛋白2-E通道的基本属性，降低了其作为致病因子攻击宿主的细胞杀伤和致炎能力，减弱了病毒的释放，首次为新冠病毒Omicron变异株相对“温和”的致病力从分子层面提供了一个可能解释。

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总结和展望

新冠病毒变异株Omicron的出现再一次恶化了全球的疫情形势，该变异株极强的传播能力以及免疫逃逸能力给疫情防控带来严峻挑战。病毒致病力是否随着进化逐渐减弱一直是病毒进化领域最为神秘、尚未解答的科学问题。一般认为，传播能力和免疫逃逸能力增强是病毒适应进化压力的结果，与之相对，病毒致病力似乎是病毒进化的一个“副产物”。病毒在通过突变向传播力和免疫逃逸能力增强方向进化的同时，可能伴随着影响致病力的突变产生，其中那些携带致病力增强突变的毒株因可能杀死宿主而导致传播终止；相反，那些携带致病力下降突变的毒株则可能更好的传播，有利于病毒“族群”繁荣昌盛。

值得注意的是，在Omicron变异株出现之前，突变T9I在Alpha、Beta、Gamma和Delta变异毒株中均已经出现，虽然频率低于0.2%，而在最新出现的新冠XE变异株中该突变的概率已经“上升”到100%。因此，我们推测，T9I突变起源于较早的变异毒株，因为其较低的致病力而在进化过程保留了下来，并成为主导毒株，但是我们仍不排除突变T9I的出现只是一个巧合的可能性。这项工作为新冠病毒致病力的分析和进化提供了一个重要依据，提示除刺突蛋白外，新冠病毒其它蛋白的突变，例如包膜蛋白2-E通道，值得科学界高度关注。

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原文链接：https://www.cell.com/the-innovation/fulltext/S2666-6758(22)00047-9

本文内容来自Cell Press合作期刊The Innovation第三卷第四期以Commentary发表的“Why is the SARS-CoV-2 Omicron variant milder?” (投稿: 2022-03-17；接收: 2022-04-11；在线刊出: 2022-04-26)。

DOI: https://doi.org/10.1016/j.xinn.2022.100251

引用格式：Xia B., Wang Y., Pan X., et al. (2022). Why is the SARS-CoV-2 Omicron variant milder? The Innovation. 3(4),100251.

作者简介

高召兵，中国科学院上海药物研究所研究员。致力于靶向离子通道的原创药物研发，建立系统完备的离子通道药物研发平台，研究癫痫等神经系统疾病药物的药理机制，发现新型离子通道，开发治疗药物。发表学术论文50余篇，合作研发两个一类新药在临床试验阶段。2018年获国家自然基金杰出青年基金资助；中国药理学会常务理事。

夏冰清，中国科学院上海药物研究所副研究员，中国科学院青年创新促进会会员。主要开展新型离子通道的发现、调控以及特异性小分子调节剂的筛选，阐述新型离子通道作为疾病治疗靶点的可行性和分子机理。发表学术论文8篇，申请专利4项。获得赛诺菲优秀青年人才奖（2016）、优秀博士后“率先行动”基金计划支持、Cell十大科技美图奖（2017）等。

责任编辑

王   涛 中国医学科学院北京协和医院

宋欣欣 德克萨斯大学西南医学中心

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