The Innovation | 解决新冠肺炎长期影响的生物传感智能化管理新策略

导 读

新冠病毒快速诊断技术平台(RADx®Tech/ATP) 计划由美国国立卫生研究院(NIH)启动，旨在促进高选择性、高敏感度、可负担得起的用于新冠肺炎诊断的传感技术研发，该计划以严重感染SARS-CoV-2后的即时快检(POCT)应用为目标导向。截至2022年5月，RADx®Tech/ATP计划已参与19亿次相关产品生产、44项FDA权威认证检测、首次家庭式非处方(OTC)快检，并且已有超过100家公司致力于开发相关的智能传感器(https://www.nibib.nih.gov/covid-19/radx-tech-program/radx-tech-dashboard)。虽然该平台增长显著，但由于SARS-CoV-2病毒的变异、病毒在生活场所广泛存在，以及COVID-19感染之后的长期管理特别是再次感染后的挑战，导致RADx®Tech/ATP 计划的发展远不能满足要求。

图1 图文摘要

据报道，2.5%的COVID-19患者表现出严重的冠状病毒肺炎感染后综合征，这个巨大的数字提示我们经常需要进行SARS-CoV-2测试以跟踪再感染的可能性和评估风险。由于SARS-CoV-2的发病机制导致的器官损伤(尤其是肺组织损伤)和严重炎症似乎是一个潜在的长期问题，因此，开发适用于POCT的智能传感系统将是管理COVID长期影响的关键。在这种情况下，智能传感系统 用于检测极低浓度的SARS-CoV-2突变的作用变得更加重要，这也是本社论的重点，智能传感系统可实现有效的管理长期COVID的影响。

目前，检测COVID-19最可靠的两种方法是聚合酶链式反应(核酸检测，PCR)和CT扫描，这两种方法仅适用于对大量人群的筛查。通过优化测试程序和混样策略，COVID-19测试规模已经大大提高，但是这种检测手段常常导致人群聚集，存在引起病毒传播的风险。因此，基于RT-PCR混样大规模筛查控制COVID-19大流行的方法并非最优的方式。

为了实现大规模测试，基于侧向流动分析(LFA)的 COVID-19定性诊断技术对于开展实验室测试和 POCT行之有效，主要是由于这种技术简单，易于扩大测试仪器和测试试剂的规模。然而，这种诊断方法存在假阳性，因此不适用于检测低水平的SARS-CoV-2。目前，市场上有数十种基于LFA的COVID-19诊断试剂盒，主要用于检测SARS-CoV-2的核衣壳或刺突(S-1)蛋白抗原。这种LFA方法因其操作简单和极易读取，特别适用于自检，并且最大限度地避免人群聚集，降低了病毒的传播风险。但是，这些试剂盒由于受到检测限、假阳性和假阴性等干扰，只能用于大量人群的初步筛查，其优点不仅是提高了检测能力，更重要的是在诊断传染性SARS-Cov-2病毒中具有隔离优势(不需要大量人群集中在一个检测点)。该试剂盒在检测低浓度SARS-CoV-2时易导致假阴性结果，在特异性方面易导致假阳性(其他病毒干扰)和假阴性结果(可能由于突变)。

出于以下几个原因，对COVID-19仍需进行有效管理，包括但不限于：1）没有有效的治疗方法来对抗SARS-CoV-2感染；2）病毒容易在人与人之间传播；3）SARS-CoV-2会导致严重的呼吸道疾病并损害其他器官；4）SARS-CoV-2广泛存在于生活环境中，包括水、动物、食物、空气等；5）频繁的SARS-CoV-2变体(例如Alpha、Beta和Gamma、Delta和Omicron)；6）低病毒载量下的治疗效果监测；7）针对病毒突变体研发的疫苗和增强剂的感染性； 8）感染后恢复期间SARS-CoV-2的存在与否等等。

为了应对这些挑战，迄今为止最佳的研究方向包括：重新设计疫苗、无病毒室内空气、PPE上的抗菌涂层、开发基于纳米结构的生物传感器(光学、电学和磁学) 用于低含量SARS-CoV-2定量检测。在开发有效的SARS-CoV-2传感系统时需要特别注意：1）合适的生物识别单元 (识别S-1蛋白的抗体、基因段序列等)和 2）合适的纳米结构(石墨烯、金属纳米颗粒等)以实现高灵敏度和低检出限。例如，用于SARS-CoV-2检测 (2.4 fM) 的太赫兹等离激元传感器使用针对病毒S-1蛋白设计的特异性抗体并固定在功能化的金纳米结构上。研究人员开发了一种可直接读出的石墨烯修饰的电容叉指免疫传感芯片，可在 3 秒内检出低至1 fg/mL 的SARS-CoV-2。另外一种基于CRISPR Cas 12/gRNA的检测方法可用于识别SARS-CoV-2的特定RNA，以区分症状前和症状中的不同状况。基于CRISPR的高灵敏miSHERLOCK系统可以在55分钟内对新型冠状病毒突变(B.1.1.7、B.1.351和P1)进行多重传感检测。最近，一种适用于POCT的非侵入式基于多孔微针的免疫色谱法 (PMNIA)被开发出来，其使用IgG和IgM抗体检测存在于真皮间质液中的SARS-CoV-2，可在3分钟内实现3-7 ng/ml的病毒检出。

上述生物传感原型可有效的检测SARS-CoV-2，且由于其具有小型化和易于操作的特点而满足POCT传感的要求。然而，在将这些技术用于转化和临床应用之前，迫切需要使用大量临床样本对这些技术进行验证。因此，要以个性化的方式管理COVID-19仍然面对很多的问题，比如可负担的起的高性能纳米生物传感组件的开发，临床样本的验证以及对SARS-CoV-2突变检测的有效性。另一个迫切需求是将SARS-CoV-2传感检测结果与健康的其他方面联系起来，因为引起感染的SARS-CoV-2变体正在变得具有挑战性，并且会长期影响身体功能。

基于COVID-19感染的SARS-CoV-2突变主要考虑包括多器官损害在内的急性影响，主要是肺、肝、肾、消化道、心脏和大脑。最近，也有学者建议通过长期(4周以上)监测SARS-CoV-2感染的慢性影响来理解long-COVID。突变的SARS-CoV-2可以感染接种完成疫苗的人群甚至是接种了加强免疫的人群而导致COVID-19再次感染。为了应对这种危机，对感染SARS-CoV-2的个人进行定期诊断至关重要。未来，数字诊断技术将成为个人健康分析的主要需求，该技术由美国COVID协作平台(N3C)支持，N3C平台基于机器学习的建模(如XGBoost)集成了多种诊断系统以了解long-COVID，即慢性SARS-CoV-2感染。

这些方法正在将当前的研究转向COVID-19个性化的管理，通过将开发的SARS-CoV-2生物传感原型与医疗物联网(IoMT)相结合以实现设备小型化及其与网络的接口，不仅实现对突变SARS-CoV-2感染的管理，而且借助人工智能(AI)辅助预测分析实现智能化管理(图1)。最后，基于医疗物联网的 SARS-CoV-2 POCT和使用AI技术分析的生物信息结果将提供有关新冠肺炎疾病状况以及由于病毒突变和患者感染前医疗状况而可能导致的严重健康影响的可能性报告。

本社论中提出的组合方法现阶段仍然具有挑战性，因为它需要一个多学科的研发战略，这需要RADx®Tech/ATP计划的重点支持，以促进此类技术的研究和宣传。重点的工作包括：1）根据需求和时间安排的技术发展；2）推广适用于家庭的 POCT 系统，并扩大规模以满足全球的需求；3）开发协作网络以加强某一公司与其他研究所/公司的各个实验室之间的合作伙伴关系；4）提高对生物传感器有效性的验证；5）开展更多针对long- COVID的研究， 6）将普通人、患者和计划参与者联系起来以获得足够的样本和数据库。

这篇社论支持NIH的RADx®Tech/ATP计划的目标和成果，该计划专注于医疗物联网和人工智能辅助下的智能传感系统开发用于SARS-CoV-2长期影响的生物传感研究，并将获取到的传感信息与患者健康信息相关联。根据RADx®Tech/ATP计划的目标和实施范围，我们应在可支付和可接受度范围内在全球通过开展良好协作和合作研发来完成这项有意义的工作，而不仅仅是在美国。

总结与展望

现阶段，全世界缺乏有效的治疗方法来对抗新冠肺炎病毒感染，病毒容易在人与人之间传播，病毒会导致严重的呼吸道疾病并损害其他器官，频繁的病毒变异等要求对新冠肺炎进行长期的管理。作者总结了不同诊断方法的特点，综述了部分高灵敏性的适用于家庭检测和大规模应用的便携式检测技术，提出了多学科协同的路线，实现高灵敏生物传感器、医学物联网和人工智能技术结合解决新冠肺炎长期管理的问题。该方法不仅能实现患者病情的监测与健康状况的预测，还可应对全世界的新冠长期流行现状。

责任编辑

郭丹丹  海军军医大学

李顺波  重庆大学

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原文链接：https://www.cell.com/the-innovation/fulltext/S2666-6758(22)00099-6

本文内容来自Cell Press合作期刊The Innovation第三卷第五期以Editorial发表的“To manage long COVID by selective SARS-CoV-2 infection biosensing” (投稿: 2022-05-25；接收: 2022-08-09；在线刊出: 2022-08-10)。

DOI: https://doi.org/10.1016/j.xinn.2022.100303

引用格式：Kaushik A. and Mostafavi E. (2022). To manage long COVID by selective SARS-CoV-2 infection biosensing. The Innovation. 3(5),100303.

作者简介

Dr. Kaushik, as assistant professor of chemistry at Department of Environmental Engineering of Florida Polytechnic University, is exploring nanotechnology electrochemical biosensors and nanomedicine, for health wellness.

Dr. Kaushik received his Ph.D. (chemistry and nano-based biosensors) in collaboration with National Physical Laboratory and Jamia Milia Islamia, New Delhi, India. Prior to move to Polytech, he has worked as an Assistant Professor at medical college of Florida International University. He is the recipient of various reputed awards for his service in the research field of nano-biotechnology for health care. His excellent research credentials reflect by his eight edited books, over 200 international research peer reviewed publications, and three patents in nanomedicine and smart biosensors for personalized health care.

To achieve his goal of intelligent personalized health, Dr. Kaushik is exploring novel domains of research in collaborations and seeks more globally.

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