The Innovation | 国内首个抗新冠口服药物阿兹夫定补齐疫情防控最后一块拼图

导 读

目前全球新冠疫情反复，传播性极强的奥密克戎变异株占比上升，疫情防控难度加大。截至2022年9月19日，全球已向世界卫生组织报告了超过6亿例确诊病例和约650万例死亡病例。当前疫苗的研发及接种已逐步完善，然而，作为流行病防治极为重要一环的治疗药物仍然稀缺。阿兹夫定作为我国第一个拥有自主知识产权的抗艾滋病毒口服核苷类药物，同时也是我国首个获批上市的国产新冠肺炎小分子口服药物，补齐了疫情防控最后一块拼图。

2022年8月9日，国家卫生健康委办公厅、国家中医药局办公室将该药纳入《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(第九版)》，用于治疗普通型新型冠状病毒肺炎。2022年8月12日，国家医保局将阿兹夫定片列入医保范围。在中共河南省委“中国这十年·河南”主题新闻发布会上，阿兹夫定获批上市被列为河南十大创新成果之首。

与天然核苷类似，核苷衍生物首先通过宿主细胞内的激酶转化为三磷酸核苷，然后作为原料掺入病毒RNA中，最终抑制病毒复制。与天然核苷不同，这种修饰的核苷具有低毒性。从机制上讲，核苷类似物可通过抑制DNA和RNA依赖性聚合酶来抑制病毒复制，这些特征使修饰的核苷在抗病毒治疗中具有较好的前景。然而，耐药株的出现对基于核苷的抗病毒药物发现提出了新的挑战。4'-修饰核苷能够防止耐药性的出现，且具有较好的稳定性，是一类重要的可用于抗病毒治疗的核苷类似物。几种 4'-修饰核苷目前正在开展临床评估，其作用机制是4'-修饰核苷的3'-OH难以被病毒区分，进而抑制病毒复制。

郑州大学常俊标课题组围绕修饰核苷开展了系统地抗病毒药物研发工作，发现了系列具有自主知识产权的原创4'-修饰核苷类似物，其中阿兹夫定可同时靶向逆转录酶（RT）和HIV-1辅助蛋白（Vif），是首个此类双重抑制剂。阿兹夫定具有广谱抑制RNA病毒复制的作用，新冠病毒虽然不同于艾滋病病毒，但也属于RNA作为遗传物质的病毒。阿兹夫定作为一种抑制病毒RNA依赖性的RNA聚合酶（RdRp）核苷类似物，能特异性作用于新冠病毒RdRp，从而对包括变异株在内的各类新冠病毒具有很好的抑制效果（图1），具有药物靶向性强、长效、用量低等特点。

图1 阿兹夫定抗新冠病毒的作用机制

阿兹夫定抑制SARS-CoV-2的EC₅₀值介于1.2~4.3 μM，选择性指数介于15-83.4。在大鼠中，胸腺是阿兹夫定抗SARS-CoV-2感染的主要器官。阿兹夫定及其活性形式三磷酸酯主要集中在胸腺和外周血单核细胞中，具有免疫靶向性。在SARS-CoV-2感染的恒河猴模型中，阿兹夫定可降低病毒载量，减轻炎症和器官损伤等。单细胞测序研究表明，阿兹夫定可促进胸腺功能。这说明阿兹夫定可通过胸腺聚集和促进免疫来抑制SARS-CoV-2感染。

在一项初步的随机、开放、对照的临床试验中，20名轻度和普通COVID-19患者随机接受阿兹夫定和标准抗病毒治疗。接受阿兹夫定治疗组的首次核酸阴性转化（NANC）平均时间为2.6天，而接受标准抗病毒治疗（干扰素 α、克力芝和利巴韦林、磷酸氯喹和硫酸羟氯喹）的患者平均时间为5.6天。一项关于同情使用的随机单臂临床试验表明，所有接受阿兹夫定治疗的患者均康复，临床结果优于服用阿兹夫定联合中药或/和其他抗病毒药物。在一项3期多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究中，阿兹夫定显著缩短了中度感染患者的症状改善时间，增加了临床症状改善患者的比例。首次服用阿兹夫定7天后，40.43%的患者临床症状有所改善，而接受安慰剂治疗的患者中，这一比例为10.87%。相对于安慰剂组，服用阿兹夫定的受试者临床症状改善的中位时间具有统计学意义。阿兹夫定病毒清除时间约为5天，与对照组相比，阿兹夫定组的病毒载量在用药第5天平均下降1.56 log10。

阿兹夫定安全吗？是否有毒副作用？岑小波教授接受央广网采访表示，离开剂量谈药物的毒性或药物的潜在不良风险是不科学的。阿兹夫定审评报告中关于遗传毒性、生殖毒性所涉及的剂量是动物毒性试验的安全剂量，和临床治疗剂量是两个不同的概念。在阿兹夫定片Ames试验 (污染物致突变性检测) 中，其安全剂量下的试验浓度是人体临床剂量下血药浓度的近10万倍。CHL染色体畸变试验中，生殖毒性实验安全剂量下的药物暴露量是临床治疗剂量下暴露量的60多倍。药物的毒副作用与用药剂量直接相关，而阿兹夫定临床治疗剂量下暴露量或药物浓度远远低于非临床试验中引起毒副作用的剂量。换句话说，在临床治疗剂量下，服用阿兹夫定是安全的，具有较大的安全窗口。

总结与展望

阿兹夫定未来将探索防治结合！阿兹夫定片抑制新冠病毒活性的作用已被证实，早期应用可以快速降低病毒载量，缩短患者转阴时间，是理想的新冠治疗药物。然而，对于新冠疫情的控制，除了有效的治疗药物，预防药物也必不可少。目前，国内尚无获批用于暴露后预防或无症状感染者的新冠药物。在国际上，针对新冠预防药物的研发竞赛已经开始。阿兹夫定半衰期较长、药效好、副作用小，具备开发成新冠预防药的潜质。

责任编辑

朱印龙  南京航空航天大学

李一举  香港科技大学

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原文链接：https://www.cell.com/the-innovation/fulltext/S2666-6758(22)00117-5

本文内容来自Cell Press合作期刊The Innovation第三卷第六期以News & Buzz发表的“The first Chinese oral anti-COVID-19 drug Azvudine launched” (投稿: 2022-08-09；接收: 2022-08-26；在线刊出: 2022-09-09)。

DOI: https://doi.org/10.1016/j.xinn.2022.100321

引用格式：Yu B. and Chang J. (2022). The first Chinese oral anti-COVID-19 drug Azvudine launched. The Innovation. 3(6),100321.

作者简介

常俊标，教授，博士生导师，郑州大学党委副书记、副校长（正校级）。全国科技系统抗击新冠肺炎疫情先进个人、全国杰出专业技术人才、国家杰出青年科学基金获得者、全国优秀留学回国人员、国家“万人计划”领军人才、国家中青年有突出贡献专家、国务院政府特殊津贴专家、河南省“中原学者”。学术研究方向为化学合成及新药创新的研究与开发。近年来，发表包括Science、Nature等学术论文300余篇；获得国内外发明专利40余件，实施专利4件；主持国家重大新药专项、国家杰青等重大重点科研项目30余项；获得国家科技进步二等奖、国家自然科学二等奖、全国创新争先奖、中国专利金奖、河南省科学技术杰出贡献奖等多项奖项；研发了多个1.1类创新药物。

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