The Innovation | 肠道干细胞逆行：结直肠癌预防的新启发

导 读

肠道是动物最重要的消化和吸收器官之一，其复杂的内环境由大量食物残渣、微生物等构成，极易损伤肠道上皮。肠道干细胞具有增殖和分化功能，是修复肠道上皮损伤的关键。通常来说，肠道干细胞位于隐窝的底部，其适当分裂并分化出不同类型的上皮细胞，沿隐窝壁向外对肠上皮进行增补，进而维持肠道结构的动态平衡。研究人员最新发现：肠道干细胞还可“不寻常”地沿隐窝边缘向中心逆向迁移，这更新了我们对肠道干细胞迁移运动的认识，并为结直肠癌的预防提供了新的启发。

图1 肠道结构与肠干细胞迁移示意图

(A)大肠隐窝结构模型；(B)小肠隐窝和绒毛结构模型；(C)小肠隐窝示意图，红色箭头表示LGR5+肠道干细胞分化方向，绿色箭头表示干细胞从边缘向隐窝中心的逆向迁移；(D)不同类型的肠上皮细胞及ISCs的增殖分化方向，肠道干细胞将分化成上皮细胞（Epithelial cell）、杯状细胞（Goblet cell）、转运扩增细胞（TA cell）、肠内分泌细胞（Enteroendocrine cell）和潘氏细胞（Paneth cell）。

肠道上皮长期暴露在充满生理刺激的复杂内部环境中，虽然被粘液层覆盖，但仍容易被各种因素破坏。为了抵御肠腔内的潜在损伤，肠道中有许多被称为隐窝（Crypt）结构的动态折叠单元，负责肠道上皮组织自我修复的肠道干细胞（Intestinal stem cells, ISCs）就位于隐窝结构的底部。隐窝覆盖着致密黏液，且开口较小，使肠道干细胞得到了良好的保护。小肠和大肠的内壁形态上存在区别，小肠有小肠绒毛，用于扩大营养物质的吸收面积，而大肠则没有绒毛。最近有研究发现小肠干细胞比大肠干细胞具有更强的逆行现象。

什么是干细胞逆行现象呢？近期，荷兰癌症研究中心的Jacco van Rheenen研究团队通过细胞动力学对肠道隐窝构建定量模型，并计算出隐窝中有增殖分化能力的干细胞区域范围。肠道干细胞只在隐窝中特定的中心区域才能有效地进行增殖分化。而随着干细胞向隐窝边缘的迁移，干细胞逐步丧失增殖能力。他们利用此模型发现小肠干细胞除了从中心向边缘迁移分化之外，还受Wnt信号蛋白的驱动向隐窝中心逆行移动。这一现象表明小肠隐窝内更多的干细胞能够保持增殖分化能力（干性）。而在大肠中位于隐窝边缘的干细胞缺乏逆行运动只能向上进行分化。

人类罹患结直肠癌的风险比患小肠癌高约20倍。传统观点认为的原因可能有：1. 小肠肠腔中含有较少的细菌，产生较少的有毒代谢物，并能快速的蠕动，这可能会减少小肠上皮与肠内容物中致癌因子的接触时间。2. 小肠粘膜下层含有大量淋巴细胞，从而减少肿瘤的发生。而小肠隐窝中干细胞的逆行现象，启发我们提出第三种可能的假设：小肠干细胞被大肠中缺乏的潘氏细胞包围，潘氏细胞释放的Wnt信号蛋白能促进干细胞逆行。而小肠干细胞的逆行现象为小肠癌更低的发病率提供了新的解释。小肠干细胞较强的逆行使得较多的干细胞保持了分裂分化能力。较多的有分裂能力的干细胞意味着平均每个小肠干细胞比大肠干细胞需要更少的分裂代数。而较少的分裂代数降低了分裂过程中DNA复制的错误概率，降低了干细胞在自我复制过程中异常分裂的频率。从而降低基因错配和异常干细胞分裂的风险，进而减少由于隐窝异常引发癌前病变的可能性。

小肠干细胞逆行现象为研究结直肠癌的发病机制提供了重要参考。在小肠中，维持干细胞正常增殖作用的Wnt通路在干细胞逆行过程中起到了重要作用。在细胞衰老过程和腺瘤发生的早期产生的Wnt抑制剂会对肠道干细胞的逆行起到抑制作用。那么，如果在大肠中通过外源因素激活Wnt信号通路是否能激活大肠干细胞的逆行能力？是否可能有效地降低大肠干细胞自我复制过程中的基因错配风险，并减少干细胞的异常增殖？这需要进一步研究证实。此外，研究维持干细胞增殖分化的相关通路可能会为预测和防治结直肠癌提供新的切入点。

总结与展望

肠道干细胞的逆行现象的发现，补充了人们对于肠道上皮自我更新机制的认知，加深了我们对肠道干细胞功能的理解。随着肠道隐窝结构和肠道干细胞的研究逐渐深入，阐明干细胞逆行与分裂频率间的关系，可能会为未来的结直肠癌预防研究提供新的视角。同时，肠道是人体内微生态环境最复杂的器官，探索肠道微生物与干细胞之间的相互作用及其与结直肠癌的关联，将成为今后的研究热点。

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原文链接：https://www.cell.com/the-innovation/fulltext/S2666-6758(23)00015-2

本文内容来自Cell Press合作期刊The Innovation第四卷第二期以Commentary发表的“Stem cell retrograde: A new reason why colorectal cancer is more common than small intestinal cancer?” (投稿: 2022-11-01；接收: 2023-01-28；在线刊出: 2023-01-31)。

DOI: https://doi.org/10.1016/j.xinn.2023.100387

引用格式：Tang R., Sansonetti P., Gao Y., et al. (2022). Stem cell retrograde: A new reason why colorectal cancer is more common than small intestinal cancer? The Innovation. 4(2),100387.

作者简介

汤荣康，中国科学院上海巴斯德研究所，微生物致病及共生分子机理课题组，助理实验师。硕士毕业于上海海洋大学，此前从事鱼类生殖发育研究，以第一作者发表SCI论文2篇。目前致力于生理及病理状态肠道微生物学以及转化医学研究。

Philippe SANSONETTI, 中国科学院上海巴斯德研究所研究员，博士生导师，法国籍，法国科学院院士、美国科学院外籍院士、德国科学院院士、瑞典工程院院士、英国皇家学会会士。长期致力于菌痢的致病机制研究，揭示了志贺氏菌细胞入侵机制，开创了细胞微生物学交叉学科，获罗伯特-科赫奖。“营养-肠道菌群-疾病”研究方向的开创者，并致力于改善全球最贫困地区儿童的健康状况的科学研究。在Nature, Science, Cell, Lancet等国际知名期刊上发表超过500篇原创文章。EMBO Molecular Medicine杂志主编（Chief Editor），出版了《传染病归来》、《疫苗》两本著作。

高义舟，中国科学院上海巴斯德研究所微生物致病及共生分子机理课题组副研究员。研究领域主要涉及肠道微生物、环境微生物、微生物代谢等。中国科学院青年促进会会员，曾主持国家自然科学基金青年项目，博士后科学基金面上项目等。

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The Innovation是一本由青年科学家与Cell Press于2020年共同创办的综合性英文学术期刊：向科学界展示鼓舞人心的跨学科发现，鼓励研究人员专注于科学的本质和自由探索的初心。作者来自全球50个国家；已被116个国家作者引用；每期1/4-1/3通讯作者来自海外。目前有195位编委会成员，来自21个国家；50%编委来自海外；包含1位诺贝尔奖获得者，33位各国院士；领域覆盖全部自然科学。The Innovation已被DOAJ，ADS，Scopus，PubMed，ESCI，INSPEC，EI等数据库收录。秉承“好文章，多宣传”理念，The Innovation在海内外各平台推广作者文章。

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