The Innovation | RNA修饰：克服肿瘤免疫逃逸的潜在靶点

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免疫治疗在对抗肿瘤免疫逃逸方面取得了巨大的成功，但其原发性和获得性抵抗限制了其临床应用。RNA修饰，包括m⁶A，m¹A，m⁵C等，作为重要的新兴表观遗传修饰，参与肿瘤免疫逃逸的调控。本综述系统总结了RNA修饰在肿瘤免疫中的功能和调控机制，旨在挖掘RNA修饰作为克服肿瘤免疫逃逸新靶点的潜力。

图1 图文摘要

免疫抑制是肿瘤微环境的重要特征之一，肿瘤细胞可以通过多种机制逃避机体免疫系统识别和攻击，从而得以在体内生存和增殖。免疫检查点抑制剂极大地克服了肿瘤免疫逃逸的问题，改善了患者预后，这给肿瘤治疗带来了革命性的变化。然而，尽管如此，仍有部分患者对免疫疗法的反应不佳，甚至一些最初有反应的患者在用药一段时间后出现耐药性，因此有必要探索新的治疗策略以增强免疫疗法的抗肿瘤效果。

自从20世纪50年代发现RNA修饰以来，其作为一种关键的表观遗传调控机制已成为研究热点。迄今为止，已经发现了100多种RNA化学修饰，包括N1-甲基腺嘌呤（m¹A）、N6-甲基腺嘌呤（m⁶A）、5-甲基胞嘧啶（m⁵C）、N7-甲基鸟嘌呤（m⁷G）、RNA帽甲基化、假尿嘧啶形成等。催化和去除RNA修饰的酶分别称为“writer”和“eraser”，识别修饰RNA修饰的RNA结合蛋白称为“reader”。所有的RNA修饰均被writer，eraser和reader调控。这些修饰在RNA生命周期中发挥多种作用，包括提高RNA翻译效率、降低或增强转录本稳定性、调控前mRNA剪接、核外运输和促进应激下的mRNA储存，参与了广泛的生理和病理过程。

近年来，大量的研究揭示了RNA修饰与肿瘤免疫之间的关联。免疫细胞中的RNA修饰参与调节免疫细胞的抗肿瘤功能。举例来说，METTL3/14是m⁶A修饰的writer，YTHDF2是m⁶A修饰的reader，它们都被发现在T细胞、NK细胞、巨噬细胞、树突状细胞中维持其正常的抗肿瘤功能，但YTHDF1在树突状细胞中损害了其抗肿瘤能力，在树突状细胞中敲除Ythdf1可以增强对肿瘤新生抗原的提呈能力，并增强抗肿瘤T细胞的功能。

肿瘤细胞中的RNA修饰也同样参与调节肿瘤细胞免疫逃逸过程，通过改变表面免疫检查点分子的表达，影响肿瘤细胞的代谢重编程和免疫相关分子的分泌，主要影响肿瘤微环境中T细胞和巨噬细胞的抗肿瘤功能。RNA修饰在其中也展现出复杂的作用，METTL3/14和FTO，ALKBH5，分别作为m⁶A的writer和eraser，都促进了肿瘤细胞免疫检查点分子表达，包括PD-L1和LILRB4，促进了免疫抑制分子的分泌，招募免疫抑制细胞向肿瘤组织浸润，从而促进了肿瘤细胞免疫逃逸，逃避免疫细胞的杀伤作用。

此外，m¹A和m⁵C修饰也同样调节肿瘤免疫过程。例如，m¹A的writer TRMT61a通过提高MYC蛋白的合成效率，促进了T细胞增殖。生物信息学分析提示m¹A修饰和m⁵C修饰与肿瘤组织中免疫细胞浸润，肿瘤病人对免疫疗法的应答以及肿瘤病人预后之间的相关性。

总结与展望

RNA修饰是克服肿瘤免疫逃逸极具潜力的新靶点。近年来，FTO和ALKBH5的小分子抑制剂已被开发并进入临床研究。这些靶向m⁶A修饰的抑制剂可以抑制免疫检查点基因表达和免疫逃逸，从而抑制多种癌症中的肿瘤生长。然而，目前仍缺乏针对其他修饰靶点的小分子抑制剂，并且对于RNA修饰调控肿瘤免疫机制的认识仍然不够充分。深入解析不同RNA修饰调控肿瘤免疫逃逸的过程将有助于我们选择更有效的靶点和药物，这将有望进一步提高肿瘤患者的治疗效果。

责任编辑

赵   琦   山东大学

王启钦   暨南大学

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原文链接：https://www.cell.com/the-innovation/fulltext/S2666-6758(23)00080-2

本文内容来自Cell Press合作期刊The Innovation第四卷第四期以Review发表的“Novel insight into RNA modifications in tumour immunity: Promising targets to prevent tumour immune escape” (投稿: 2023-01-31；接收: 2023-05-23；在线刊出: 2023-05-28)。

DOI: https://doi.org/10.1016/j.xinn.2023.100452

引用格式：Kong Y., Yu J., Ge S., et al. (2023). Novel insight into RNA modifications in tumour immunity: Promising targets to prevent tumour immune escape. The Innovation. 4(4),100452.

作者简介

范先群，中国工程院院士，长江学者特聘教授，眼科学专家。现任上海交通大学副校长、医学院院长、中国医院发展研究院院长，上海市眼眶病眼肿瘤重点实验室主任，上海第九人民医院眼科学科带头人。兼任亚太眼肿瘤眼病理学会主席，亚太眼整形外科学会第五届主席，英国皇家眼科学院院士和爱丁堡皇家外科学院荣誉院士。

https://www.shsmu.edu.cn/info/1026/5530.htm

葛盛芳，教授、研究员、博士研究生导师，上海市眼眶病眼肿瘤重点实验室副主任。主持国家自然科学基金6项，长期致力于恶性肿瘤发生发展机制以及肿瘤的靶向治疗和放射治疗的应用研究。

http://daoshi.shsmu.edu.cn/Pages/TeacherInformationView.aspx?uid=3823333C-AD6F-44C4-9118-C632E793BCBD&from=s&pId=100212&tId=

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