The Innovation | 肿瘤微生物或已成为免疫治疗中的“助推器”？

导 读

一百多年前，细菌在人类肿瘤中首次被发现。近年来，多态微生物被定义为一种新的肿瘤标志物。这一概念的出现意味着学者开始关注到复杂的微生物组对癌症发病机制有深远的影响。大量对于肠道微生物的研究结果已揭示了其与免疫治疗反应率之间的显著关联。探索肿瘤微生物（intratumor microbiomes）在肿瘤免疫治疗中的作用有助于改善各个阶段癌症治疗的疗效。

图1 图文摘要

对胃肠道内微生物的研究是目前最广泛的特征区域，而最近学者逐步将目光转移到多态微生物在其他组织/器官中的作用，包括生活在黏膜表面和/或与外部环境（例如皮肤，泌尿生殖道和肺）接触的黏膜微生物，以及生活在肿瘤内的组织/器官的微生物（肿瘤内微生物组）。本文作者详细探讨了肿瘤微生物与免疫治疗的关系。为此，作者首先对TCGA数据库样本中肿瘤微生物的数据进行提取，全方位的鉴定了30余种癌症类型中的微生物丰度与免疫特征的关系，建立了包括免疫检查点表达及肿瘤微环境中免疫浸润细胞丰度的关联图谱。

肿瘤微生物是否对免疫治疗有推进作用呢？为考察微生物在免疫治疗中的作用价值，作者在进一步的研究中收集了16种癌症类型在免疫治疗总反应率（ORR，objective response rate）的真实世界数据，并以ORR结果将这些癌症类型分为高响应组（high ORR）和低响应组（low ORR），用以明确肿瘤微生物在ORR组间是否有显著差异。相关数据被上传于作者开发的数据门户免疫治疗中的肿瘤微生物IMIT（Intratumor Microbiome for ImmunoTherapy, https://hanlab.tamhsc.edu/IMiT或https://hanlaboratory.com/IMiT）中。

通过微生物丰度和ORR相关数据，作者得以确定可能有助于癌症免疫治疗的肿瘤微生物。其中Eudoraea和Desulfonatronospira等4个属的肿瘤微生物在高响应组（high ORR）中丰度显著高于低响应组（low ORR）。此外，在两个独立的免疫检查点阻断疗法（ICB）治疗队列中，作者观察到Eudoraea和Desulfonatronospira两种肿瘤微生物丰度在治疗受益的患者中显著增加，显示增加这两个属在肿瘤中的丰度可能改善ICB治疗的结果。

数据上显示的结果可能存在偶然性，实验是检验结论的更好方法。在2018年，国内就有采用药物组合方法对肝癌肿瘤患者进行治疗的实践，为验证肿瘤微生物对免疫治疗的改善以及起作用的路径，作者展开实验，将Eudoraea与anti-PD1抗体联合，用以治疗B16F10黑色素瘤小鼠模型，并引入大肠杆菌等多个对照组。实验结果显示，与其他对照组相比，anti-PD1和Eudoraea联合治疗能显著的减小肿瘤大小和重量，表明Eudoraea可以在黑色素瘤中增强anti-PD1免疫治疗效果。之后通过免疫荧光染色试验，作者观察到anti-PD1和Eudoraea联合治疗显著增加了免疫细胞的丰度，特别是提升了浸润性CD8⁺ T细胞和毒性T细胞的丰度。除此之外，作者还用流式细胞分析进一步确认了肿瘤浸润免疫细胞丰度的变化情况。以上实验结果表明，Eudoraea可能通过增加肿瘤微环境中的活性免疫细胞来改善免疫治疗的疗效。

总结与展望

本研究为加速抗肿瘤免疫治疗的进展，特别是关于肿瘤微生物在免疫治疗中的应用提供了理论基础。研究通过建立数据关联和实验的方法全面系统地探索了肿瘤微生物与免疫特征，包括ORR、免疫检查点和免疫浸润细胞丰度等之间的关系，并将相关数据公开存贮于新开发的门户IMIT中，为发掘新的能够增强免疫治疗的肿瘤微生物提供了可靠的研究资源。对微生物，疾病之间复杂关系的探索，为微生物提高免疫治疗的疗效提供了可能，但也需要进一步的研究来证明更广泛的临床应用价值，并提供对微生物作用体系的深入建构。

责任编辑

刘斌亮     湖南省肿瘤医院

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原文链接：https://www.cell.com/the-innovation/fulltext/S2666-6758(23)00110-8

本文内容来自Cell Press合作期刊The Innovation第四卷第五期以Letter发表的“Characterization of intratumor microbiome in cancer immunotherapy” (投稿: 2023-03-23；接收: 2023-07-10；在线刊出: 2023-07-11)。

DOI: https://doi.org/10.1016/j.xinn.2023.100482

引用格式：Zhang Z., Gao Q., Ren X., et al. (2023). Characterization of intratumor microbiome in cancer immunotherapy. The Innovation. 4(5),100482.

作者简介

韩 冷，印第安纳大学医学院David Brown Chair Professor in Genomic Medicine，其研究团队利用大规模数据深入研究新的治疗靶点及新的治疗方案，在Nature Metabolism, Cancer Cell, Nature Review Clinical Oncology, Nature Immunology, Cell Metabolism等期刊发表多篇论文。课题组培养了多名PI。实验室网站 http://hanlaboratory.com/。现长期招聘研究生、博士后及其他各类职位研究人员，欢迎感兴趣的同学加盟或来函咨询 ([e-mail])。

陈 翔，教授、博士研究生导师，现任中南大学常务副校长，湘雅医学院院长，“长江学者”特聘教授、国家杰青、宝钢优秀教师特等奖、国家首批“万人计划”和“2019年度吴阶平医药创新奖”等荣誉称号获得者。在Cancer Cell, STTT,  Adv Sci,  Nat Commun, JAAD等期刊发表SCI论文230篇，总影响因子1964，H指数48。承担省部级以上科研项目20余项，获首届全国教材建设奖优秀教材奖和国家级教学成果奖一等奖。

刘 洪，中南大学湘雅医院教授，博导。国家优青，湖南省科技领军人才等。现任教育部重要皮肤疾病研究创新引智基地常务副主任等。主要研究方向为肿瘤、炎症性皮肤病的基础与临床转化研究。获教育部科技进步一等奖。在Cancer Cell, Circulation, Nature Communications等期刊发表系列原创性文章。主持国家重点研发计划、国家自然科学基金（区域联合创新）重点项目等省部级及以上项目10余项。中南大学湘雅医院皮肤科团队长期招聘博士研究生及博士后，有意者请将个人简历等相关材料发送至[e-mail]。

张 朝，复旦大学基础医学院，课题组长，青年研究员，博导。主要研究方向为生物信息学与基因表观调控。近5年在Nature Biotechnology, Nature Communications，Genome Medicine，NAR等杂志发表论文十余篇。课题组长期招聘研究生及博士后，欢迎感兴趣的申请者来信咨询 ([e-mail])。

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