The Innovation | 探索饮食、益生菌和肿瘤免疫治疗之间相互作用的新兴范式
导
读
在最新一期CELL中，匹兹堡大学免疫学系Miesel博士团队报道了口服罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri，简称Lr）在黑色素瘤小鼠体内从肠道迁移到肿瘤的过程。Lr通过代谢膳食色氨酸产生3-吲哚醛（indole-3-aldehyde，简称I3A）能直接刺激免疫细胞，使癌症免疫治疗更加有效（图1A）。我们对这些关键发现归纳了六点评论，并对未来探索新型抗肿瘤益生菌和相关机制提供了一些思考。
图1 图文摘要
口服益生菌如何到达肿瘤病灶？
微生物迁移（microbiome translocation，简称MT）指的是微生物从身体的一个部位移动到另一个部位。Miesel团队发现Lr通过血管和淋巴途径迁移到肝脏、脾脏和肿瘤微环境(tumor microenvironment，简称TME)，并能够提高抗癌效果（图1A）。但实际上肠道微生物迁移机制尚不清楚。除了Lr，他们在TME中也发现了大肠杆菌等。进一步对比Lr和大肠杆菌的迁移方式可帮助我们理解这一机制。
追踪MT的主要技术挑战和解决方案是什么？
考虑到MT具有短暂性、宿主特异性、相关微生物丰度较低等特点，因此追踪MT具有技术挑战性。研究人员可采用多种方法克服这些问题。i）使用选择性培养基分离低丰度的益生菌。ii）通过宏基因组学从TME中无需培养地鉴定与益生菌迁移相关的微生物功能通路。iii）利用空间分辨单细胞成像技术，揭示益生菌在TME中的分布和位置。iv）采用非标记、非侵入的单细胞分选平台，高通量分离活的益生菌或宿主细胞。总之，综合先进的多学科方法对于准确追踪和理解益生菌的MT至关重要（图1B）。
人类和微生物如何降解蛋白质中的色氨酸？
在人体中，色氨酸主要通过Kynurenine（Kyn）途径在肝脏中降解，占色氨酸降解的95％。另外，约有5％的色氨酸通过色氨酸羟化酶（TPH）转化为5-羟色氨酸（5-HT），也称为血清素途径。共生微生物亦具色氨酸代谢能力。尽管大部分色氨酸被小肠吸收，但剩余的色氨酸通过肠道进入大肠，在这里被厌氧微生物经吲哚/芳烃受体（AhR）途径降解为吲哚和芳烃物质。
为什么罗伊氏乳杆菌主要将膳食色氨酸降解为AhR的配体I3A？如何确定是内源性还是外源性配体激活了影响肿瘤发生的AhR？
研究表明，益生菌释放的AhR激动剂I3A与TME内的CD8+ T细胞之间的微生物-宿主互作对黑色素瘤的免疫检查点抑制剂（ICI）疗效至关重要。Lr分泌的I3A对于推动肿瘤免疫反应是必需的，而CD8+ T细胞内的AhR信号丧失则会减弱Lr的抗肿瘤效应。富含色氨酸的饮食可以增强Lr和ICI引发的肿瘤免疫反应。他们还发现，血液中I3A水平较高的患者与低水平患者相比，无进展生存期和总生存期均有显著延长（图1A）。
AhR在环境中可以被毒性化学物质和内源性配体激活。多项研究证明，微生物产生的AhR激动剂以配体依赖的方式影响肿瘤发展，但AhR的角色仍未明确。我们建议对AhR内源性和外源性配体在肿瘤免疫治疗中进行系统性筛选和验证，阐明AhR配体结合结构域的结构，谨慎处理不同AhR配体的功能，并预防致癌性AhR配体的产生或摄入。未来需要全面评估AhR激动剂和拮抗剂的效应，了解外源性和内源性物质通过AhR的联合效应，以及基于个体差异和基因-环境相互作用开发AhR靶向药物。
能否将其他拥有I3A通路的细菌开发成抗肿瘤益生菌？
除了Lr，许多益生菌亦可产生I3A，或可开发为抗肿瘤益生菌。未来将益生菌与饮食结合可提升抗肿瘤效果，通过代谢工程改造益生菌，实现个体化治疗，为癌症患者定制益生菌治疗方案。
如何鉴定和验证影响肿瘤免疫治疗疗效的新目标益生菌的关键通路？
Miesel团队并未详细说明如何筛选并确定I3A是抗肿瘤功能的关键通路。在确定其它益生菌的抗肿瘤关键通路时，我们建议研究人员进行多组学（基因组、转录组、代谢组和甲基化组）研究，针对不同来源的益生菌菌株（如原始菌株、肿瘤来源菌株和粪便来源菌株）进行遗传进化分析，依此合理制定基因改造策略，验证与益生菌功能相关的关键通路。最后，设计随机对照试验来证实益生菌提高肿瘤免疫治疗疗效（图1B）。
总结与展望
虽然已有相关研究初步揭示了口服益生菌影响肿瘤免疫治疗疗效，但该领域仍处于起步阶段，诸多科学问题还有待探索，比如益生菌的菌株特异性、肿瘤免疫治疗的个体化响应机制等。
责任编辑
周建国 遵义医科大学
杨 鋆 首都医科大学附属北京友谊医院
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原文链接：https://www.cell.com/the-innovation/fulltext/S2666-6758(23)00084-X
本文内容来自Cell Press合作期刊The Innovation第四卷第四期以Commentary发表的“Emerging paradigms in exploring the interactions among diet, probiotic and cancer immunotherapeutic response” (投稿: 2023-05-11；接收: 2023-05-31；在线刊出: 2023-06-02)。
DOI: https://doi.org/10.1016/j.xinn.2023.100456
引用格式：Huang S., He C., Li J., et al. (2023). Emerging paradigms in exploring the interactions among diet, probiotic and cancer immunotherapeutic response. The Innovation. 4(4),100456.
作者简介
黄 适，香港大学助理教授。主要研究宏基因组学方法开发、益生菌和天然肠道微生物组的适应性共同进化等领域。现主持香港HMRF基金等3项。作为第一或通讯作者在Nature Methods、Cell Host Microbe、Microbiome、Genome Biology、The ISME Journal、mSystems、mBio等期刊上发表了近20篇论文。共涉及专利7项，其中授权国际专利2项。任The Innovation、iMeta、mSystems等杂志编委。
Web：https://facdent.hku.hk/about/staff-profile.php?shortname=shihuang
何承勇，厦门大学副教授，福建省高层次人才，重点研究环境污染物、纳米材料等健康效应和毒理机制，主持国家级课题3项，以第一或通讯作者在Small、Small Methods、Journal of Hazardous Materials、Theranostics、Archives of Toxicology、Environmental Pollution、Science of the Total Environment等杂志发表论文30多篇。任The Innovation、Chemical Journal of Chinese Universities杂志青年编委。
Web：https://life.xmu.edu.cn/info/1039/2120.htm
李久凤，复旦大学公共卫生学院青年副研究员，重点研究环境与健康方向。以第一或通讯作者在Journal of Hazardous Materials、Environment Science & Technology、Environment International、Environmental Pollution、Science of the Total Environment等杂志发表论文40多篇。课题组基于大规模人群队列，结合小鼠和细胞模型，综合运用基于质谱技术的多组学、流行病学、生物信息学以及分子生物学等多学科交叉技术和方法开展了一系列原创性的研究。任The Innovation杂志青年编委。
Web：https://sph.fudan.edu.cn/employee/156
高义舟，中国科学院分子病毒与免疫重点实验室微生物致病及共生分子机理课题组副研究员。研究领域主要涉及肠道微生物、环境微生物、微生物代谢等。中国科学院青年促进会会员，曾主持国家自然科学基金青年项目，博士后科学基金面上项目等。
Web：http://sourcedb.shanghaipasteur.cas.cn/zw/kydw/fyjy/202103/t20210312_5973810.html
王作云，复旦大学基础医学院青年研究员，博士生导师。2018年入选中国科学院青年创新促进会会员，获得中科院优秀青年人才奖、中科院赛诺菲优秀青年人才奖以及上海市细胞生物学会优秀青年学者奖。在研主持国家自然科学基因面上项目2项，国家科技部重点研发项目子课题2项以及多项省部级和人才引进项目。实验室主要围绕Hippo信号通路，探究其在组织再生和肿瘤发生的功能和作用机制，为相关疾病及肿瘤诊疗提供新思路，在Science Advances、EMBO Journal、PLoS Genetics、Cancer Letters等杂志发表论文20余篇。
Web：https://basicmed.fudan.edu.cn/a3/25/c28704a303909/page.htm
魏勇军，博士，郑州大学药学院副教授，研究方向：人体和环境微生物组、益生菌和益生元挖掘。主持2项国自然在内的10多项横向和纵向项目。已发表论文70余篇；其中，以第一或通讯（含共）在Trends in Biotechnology、Green Chemistry、Chemical Engineering Journal、Metabolic engineering、《合成生物学》等期刊发表论文50余篇。参编中英文著作2部，共同主编英文eBook 2本。担任BMC Microbiology等多家期刊编委、客座编委；担任Nature Communication等40多家英文期刊审稿人。
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The Innovation是一本由青年科学家与Cell Press于2020年共同创办的综合性英文学术期刊：向科学界展示鼓舞人心的跨学科发现，鼓励研究人员专注于科学的本质和自由探索的初心。作者来自全球54个国家；已被123个国家作者引用；每期1/5-1/3通讯作者来自海外。目前有196位编委会成员，来自21个国家；50%编委来自海外；包含1位诺贝尔奖获得者，37位各国院士；领域覆盖全部自然科学。The Innovation已被DOAJ，ADS，Scopus，PubMed，ESCI，INSPEC，EI等数据库收录。秉承“好文章，多宣传”理念，The Innovation在海内外各平台推广作者文章。
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