免疫治疗丨肿瘤免疫检查点抑制剂 dí 介绍
肿瘤免疫治疗，其中以肿瘤免疫检查点抑制剂（Checkpoint inhibitors）的临床研究最为成熟和充分，应用最为广泛，预计今年下半年进口或国产PD-1/PD-L1抗体会在国内陆续上市，应用领域可能是霍奇金淋巴瘤或黑色素瘤。
免疫检查点药物主要分为两大类，一类是以PD-1为代表的抑制剂，另一类是激活剂，激活剂目前还处于临床研究阶段。
免疫检查点药物：激活和抑制
免疫检查点：通俗的说，免疫细胞会产生调节自身免疫功能的蛋白小分子，这些小分子就是免疫检查点。
免疫检查点是一类免疫抑制性的分子，可以调节免疫反应的强度和广度，从而避免正常组织的损伤和破坏，在肿瘤的发生、发展过程中，免疫检查点成为免疫耐受的主要原因之一。免疫检查点疗法就是通过共抑制或共刺激信号等一系列途径以调节T细胞活性来杀伤肿瘤细胞的治疗方法。
比如，现在有一群毒贩需要过海关安检，毒贩的人员就类似于抗原呈递细胞（比如肿瘤细胞等），安检系统就类似于人体的免疫系统，安检人员就类似于免疫系统中的T细胞，这时候毒贩人员如果想不被安检人员举报出来，他可以找关系花钱贿赂安检人员，这时候安检人员如果有一种贪婪的欲望，会产生一种抑制自身职责的邪念，那么他会收受毒贩的钱财，并在毒贩过安检的时候不会举报他（可以识别，但不杀伤），并将其当做普通的公民（正常细胞）一样放行，这时候安检人员的邪念就类似于免疫检查点。毒贩就是利用这种机制，抑制安检人员，从海关的安检系统中逃脱并存活下来，免疫检查点抑制剂类药物就类似于廉政公署了，可以解除这种抑制作用，让安检人员重新激活工作，识别并通知公安机关实施抓捕并消灭毒贩。（全自编自导自演，不涉及政治问题）
免疫检查点就好像是一个关卡，告诉免疫系统是该继续杀，还是“下班休息”。肿瘤细胞正是利用了免疫检查点的指挥功能，让机体的免疫系统一直处于“下班休息”的状态，不能正常工作。
免疫检查点抑制剂正是通过抑制肿瘤细胞发出的“下班休息”的信号，恢复免疫系统的正常工作，进而对肿瘤细胞发动进攻。比如说现在很火的PD-1、PD-L1抑制剂，就是属于免疫检查点抑制剂。
目前上市的免疫检查点抑制剂主要是CTLA-4抑制剂和PD-1抑制剂（PD-1/PD-L1抑制剂），其中PD-1抑制剂（PD-1/PD-L1抑制剂）包括PD-1抗体（PD-1抑制剂）和PD-L1抗体（PD-L1抑制剂）。截至目前为止，FDA一共批准了6个免疫检查点抑制剂，分别是哪些呢？我们一起来认识下：
BMS（百时美施贵宝）的Ipilimumab（商品名Yervoy，简称Y药，中文称为伊匹单抗或伊匹木单抗）
2011年获FDA批准，截至目前的主要适应症：
① 无法切除或转移的黑色素瘤。
② 皮肤黑色素瘤术后辅助治疗（区域淋巴结侵犯）。
Merck（默克/默沙东）的Pembrolizumab（商品名Keytruda，简称K药，中文称为帕母单抗或派姆单抗）
2014年获FDA批准，截至目前的主要适应症：
① 不可切除或转移性黑色素瘤。
② 转移性非小细胞肺癌。
③ 含铂类药物化疗进展的复发或转移性头颈鳞状细胞癌。
④ 难治性，或三线及更多线治疗后复发的典型霍奇金淋巴瘤成人和儿童患者。
⑤ 含铂类药物化疗不适用或进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌。
⑥ 不能切除或转移性的，微卫星不稳定性高（MIS-H）或错配修复缺陷（dMMR）的肿瘤。
⑦ 用于治疗罹患复发性局部晚期或转移性胃癌/胃食管结合部腺癌，且肿瘤表达PD-L1的患者。
BMS（百时美施贵宝）的的Nivolumab（商品名Opdivo，简称O药，中文称为纳武单抗）
2014年获FDA批准，截至目前的主要适应症：
① 不可切除或转移性黑色素瘤。
② 含铂类药物化疗进展的转移性非小细胞肺癌。
③ 既往接受过抗血管治疗的晚期肾细胞癌。
④ 自体造血干细胞移植、本妥昔单抗治疗疾病复发或进展的典型霍奇金淋巴瘤。
⑤ 铂类药物为基础治疗进展的复发或转移性头颈鳞状细胞癌。
⑥ 含铂类药物化疗进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌。
⑦ 微卫星不稳定性高（MIS-H）或错配修复缺陷（dMMR）的结直肠癌。
⑧ 用于既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌患者。
Roche/Genentech（罗氏/基因泰克）的Atezolizumab（商品名Tecentriq，简称T药，中文称为阿特珠单抗）
2016年获FDA批准，截至目前的主要适应症：
①含铂类药物化疗进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌。
②含铂类药物化疗进展的转移性非小细胞肺癌。
AstraZeneca（阿斯利康）的Durvalumab（商品名Imfinzi，简称I药，中文称为德瓦鲁单抗）
2017年获FDA批准，截至目前的主要适应症：
①含铂类药物化疗进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌。
EMD serono/Pfizer（默克/辉瑞）的Avelumab（商品名Bavencio，简称B药，中文称为阿维单抗）
2017年获FDA批准，截至目前的主要适应症：
①转移性梅克尔细胞癌。
②含铂类药物化疗进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌。
FDA批准的免疫检查点抑制剂适应症
CTLA-4由于临床表现不佳，后续并没有获批治疗其他适应症，PD-1抑制剂由于临床表现超乎想象，不断被批准新的适应症，那么PD-1抑制剂真的那么强大么？
我们知道，PD-1抑制剂的有效率大约在10%-30%之间（经典型霍奇金淋巴瘤及黑色素瘤有效率可达80%以上），有效率相较于靶向药，其实是低了很多，但是它有哪些优势呢？
一、持久性：对PD-1抑制剂有效的病人，疗效维持的平均时间较长，部分病友甚至维持了五年、十年。
二、广谱性：PD-1抑制剂，目前看来，似乎对绝大多数肿瘤，都是可以尝试的。
三、低毒性：PD-1抑制剂的毒副作用，相比于传统的放化疗等治疗要小的多，但也并不是完全没有毒性。
相关名词注释：
程序性细胞死亡蛋白-1（programmed cell death protein-1，简称：PD-1）是表达在T细胞表面的一种重要的免疫抑制跨膜蛋白，为CD28超家族成员，其最初是从凋亡的小鼠T细胞杂交瘤2B4.11克隆出来。PD-1有两个配体，PD-L1（又叫CD274或B7-H1）和PD-L2（又叫CD273或B7-DC）。
程序性细胞死亡蛋白-1配体（programmed cell death protein Ligand-1，简称：PD-L1），PD-L1比PD-L2表达更为广谱，主要在造血和非造血细胞（包括上皮细胞、血管上皮细胞、基质细胞等）中，由促炎症细胞因子诱导表达。在肿瘤的微环境中，肿瘤细胞能够表达PD-L1或者PD-L2。
细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，简称 CTLA-4）又名CD152，是一种白细胞分化抗原，是T细胞上的一种跨膜受体，与CD28共同享有B7分子配体，而CTLA-4与B7分子结合后诱导T细胞无反应性，参与免疫反应的负调节。
1992年，日本京都大学本庶佑教授偶然发现了免疫细胞上有一个蛋白叫PD-1，PD-1在B和T淋巴细胞都表达，但是不知道它在免疫调节上有什么用处。1999年到2002年间，著名华裔科学家陈列平和他的团队率先发现肿瘤微环境中，特别是肿瘤细胞上过度产生一个免疫球蛋白样的分子，将其命名为B7-H1（现在又称PD-L1），并证明此分子的过度表达，选择性地抑制了肿瘤微环境中淋巴细胞的免疫反应。但当时并不知道这两个分子（PD-1和PD-L1）有什么联系，后来美国哈佛大学教授弗雷曼发现了上述两人各自发现的分子居然是相互反应的两个分子，类似于配体和受体的关系，PD-1和PD-L1结合之后，免疫系统会发生变化。后期的研究证明，PD－L1是PD-1的配体。
免疫检查点抑制剂除了上述的CTLA-4、PD-1、PD-L1抗体以外，还有更多的靶点抗体在研中：
LAG-3（Lymphocyte Activation Gene-3）抗体：LAG-3（lymphocyte activation gene 3， LAG-3， CD223）和CD4是同源蛋⽩，但是以更⾼的亲和⼒与主要组织相容性复合体Ⅱ类分⼦（major histocompatibility complex classⅡ，MHCⅡ）结合，主要表达在活化的T淋巴细胞、 B淋巴细胞、⾃然杀伤细胞（natural killer cell, NK）和浆细胞样树突状细胞（plasma cytoid dendritic cells, pDCs）， 并负调控T细胞功能。研究表明LAG-3选择性地上调Treg表⾯的CD4，因此LAG-3抗体在体内可降低Treg活性。
TIM-3（T cell immunoglobulin-3）抗体：TIM-3是TIM家族的⼀个受体蛋⽩，在T细胞， Treg细胞，先天免疫细胞（树突细胞、⾃然杀伤细胞、单核细胞）表⾯表达。 TIM-3 有多种配体，如磷脂酰丝氨酸（phosphatidylserine） 、半乳凝素9 （galectin-9）、 HMGB1和CEACAM-1。
TIGIT（T cell immunoglobulin and ITIM domain protein）抗体：TIGIT（又叫Vsig9,Vstm3, or WUCAM），是含Ig及ITIM结构域的T细胞和NK细胞共有的抑制性受体，是Ⅰ型跨膜蛋⽩，包括IgV胞外段以及免疫球蛋⽩酪氨酸尾巴样磷酸化⽚段。 TIGIT和CD226（DNAM-1）竞争结合配体CD155（PVR， NECL5）和CD113（PVRL3， nectin-3）。
VISTA（V-Domain Immunoglobulin-Containing Suppressor of T Cell Activation）抗体：VISTA，又叫Dies1（Differentiation of embryonic stems cells 1）、⾎⼩板受体 Gi24、 PD-1 同源蛋⽩（PD-1H），属于免疫球蛋⽩家族，胞外结构域和PD-L1同源。⼈源的VISTA主要表达在CD4+细胞、 CD8+T细胞、 CD11b+ 亚群的单核细胞、 淋巴细胞、⾻髓细胞、树突细胞亚群和中性粒细胞。⽬前VISTA的细胞表⾯受体尚不清楚。 VISTA对于抗原呈递细胞和T细胞有抑制作⽤。
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