最新版生物标志物丨肿瘤常见分子标志物之ALK/ROS1
肺癌三结义
（基因Talks自编自导）
在开始今天的主题之前，我们先说个“肺癌三结义”（桃园三结义）故事，述说当年EGFR（刘备）、ALK（关羽）和ROS1（张飞）三位仁人志士，为了共同干一番大事业的目标（致癌），意气相投（驱动基因），言行相依，选在一个“桃花盛开”的季节、选在一个“桃花绚烂”的园林（肺部），举酒结义，对天盟誓，有苦同受，有难同当，有福同享，共同实现自己人生的“美好理想”（肺癌）。
他们依据在非小细胞肺癌人群中的突变频率（年龄），进行了排行，老大是EGFR（刘备，40~55%）、老二是ALK（关羽，3%~5%）、老三是ROS1（张飞，1%~2%），在民间，EGFR，ALK 和ROS1，又常被戏称为EAR（干兄弟），EAR的成名之站莫过于“三英战吕布”（EAR与肺），最终EAR三英赢了，吕布输了（变成了肺癌）。
此图是欧美人群肺癌驱动基因突变数据（所以EGFR频率显示为10~15%，亚洲人群EGFR频率则为40%~55%，ALK和ROS频率欧美和亚洲人群类似，都是3%~5%和1%~2%）
近几年，在肺癌分子靶向治疗领域，研究热点主要集中在EGFR、ALK和ROS1靶点上。对中国非小细胞肺癌患者来说，最有临床价值的靶点也是EGFR，ALK和ROS1，因为针对EGFR，ALK及ROS1靶点的靶向药在国内就能购买到。
大哥“EGFR”上上期已经介绍过了，本期我们来介绍老二“ALK”和老三“ROS1”。与在亚洲人群中更常见的EGFR突变不同的是ALK和ROS1重排发生率在不同种族中并无太大差异。虽然吸烟或既往吸烟患者中能发现ALK和ROS1重排，但是ALK和ROS1重排更多见于年轻患者、不吸烟或轻度吸烟的NSCLC患者。（这点与大哥EGFR突变类似）
NCCN、ESMO肺癌共识以及中国晚期非小细胞肺癌分子靶向治疗专家共识均明确建议：NSCLC患者在接受治疗之前应先检测EGFR、ALK和ROS1基因，根据基因状态决定相应的治疗策略，并建议有条件的单位同时进行三个基因的检测。
ALK基因重排激活将导致ALK与另一基因融合，导致细胞凋亡受损和细胞增殖异常。
ROS1基因重排激活将导致肿瘤细胞凋亡和增殖中的类似缺陷（抑制细胞凋亡和增加细胞增殖）。
在NSCLC中，ALK和ROS1的重排通常是相互排斥的，并不会同时发生：
晚期NSCLC患者中，ALK基因融合的发生率为3％〜5％；
晚期NSCLC患者中，ROS1基因重排发生率为1％〜2％。
非鳞状非小细胞肺癌（在鳞状细胞组织学中很少见）。
一、克唑替尼（Crizotinib）：
• ALK阳性或ROS1阳性的转移性非小细胞肺癌[1,2]。
对于ALK和ROS1融合突变的肺癌，目前中国上市的只有一个药物，就是克唑替尼。2016年FDA批准克唑替尼用于ROS1融合阳性的进展期NSCLC治疗。这也是目前全世界唯一被批准上市的针对ROS1的靶向药物。
二、色瑞替尼（Ceritinib）：
• ALK阳性的转移性非小细胞肺癌 [3-5]。
三、艾乐替尼（Alectinib）：
• ALK阳性的转移性非小细胞肺癌 [6,7]。
四、布格替尼（Brigatinib）：
• 克唑替尼治疗后疾病进展或无法耐受的ALK阳性转移性非小细胞肺癌[8]。
ALK重排检测推荐用于腺癌亚型及大细胞癌亚型的复发或转移的非小细胞肺癌，或者没有特别指出，以及从不吸烟的鳞状细胞癌。
无论临床情况如何，所有的肺腺癌患者都应进行ROS1检测，ROS1阳性的IHC结果应通过分子或细胞遗传学方法进行进一步的确认。
当临床高表现为可能存在致癌基因驱动时，应考虑在非腺癌的肿瘤中进行分子生物标志物的检测。
病理学家可以使用细胞块或其他细胞制品作为肺癌生物标志物分子检测的合适标本。FISH比分子检测更适合检测ALK和ROS1的重排变异。
FoundationOne CDx：基于NGS检测平台，检测的样本类型为肿瘤组织FFPE样本，检测324个基因的SNV，Indel、CNV及Fusion，包括ALK。是ALK阳性NSCLC（艾乐替尼，克唑替尼、色瑞替尼）临床用药伴随诊断产品。
Ventana ALK (D5F3) CDx Assa：基于IHC检测平台，定性检测ALK蛋白，FFPE肿瘤组织用BenchMark XT的或者BenchMark ULTRA自动化染色仪进行染色。是ALK阳性NSCLC（克唑替尼、色瑞替尼）临床用药伴随诊断产品。
Vysis ALK Break Apart FISH Probe Kit：基于FISH检测平台，检测的样本类型为肿瘤组织FFPE样本，定性检测ALK基因的重排。是ALK阳性NSCLC（克唑替尼）临床用药伴随诊断产品。
Oncomine Dx Target Test：基于Ion PGM Dx系统的NGS检测平台，检测的样本类型为肿瘤组织FFPE样本，高通量、平行测序定性检测23个基因的SNV及Indel，包括ROS1。是ALK阳性NSCLC（克唑替尼）临床用药伴随诊断产品。
1. Shaw AT, et al. N Engl J Med. 2013;368:2385-2394.
2. Solomon BJ, et al. N Engl J Med. 2014;371:2167-2177.
3. Kim DW, et al. Lancet Oncol. 2016;17:452-463.
4. Shaw AT, et al. Lancet Oncol. 2017;18:874-886.
5. Soria JC, et al. Lancet. 2017;389:917-929.
6. Peters S, et al. N Engl J Med. 2017;377:829-838.
7. Hida T, et al. Lancet. 2017;390:29-39.
8. Kim DW, et al. J Clin Oncol. 2017;35:2490-2498.
9. Lindeman NI, et al. J Thorac Oncol. 2018;13:323-358.
2018年06月29日，ALK/ROS1开启世界杯之旅
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