2019 WCLC丨AMG 510在KRAS G12C突变阳性NSCLC中表现出强抗肿瘤活性！

2019年6月3日，Amgen（安进）在2019 ASCO 大会上口头报告了首个 KRAS^G12C 抑制剂 AMG 510 的人体Ⅰ期临床研究结果：AMG 510 对 KRAS^G12C 突变的10名可评估晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的有效率达到 50%，疾病控制率达到 90%。（点击查看）

2019年9月8日，Amgen（安进）在2019 WCLC 大会上继续报告了 AMG 510 的人体Ⅰ期临床研究（NCT03600883）最新数据：AMG 510 对 KRAS^G12C 突变的23名可评估晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的有效率达到 48%，疾病控制率达到 96%；在推荐的II期剂量治疗的13名NSCLC患者中，总体有效率达到 54%，疾病控制率达到 100%。

KRAS基因突变一直是让人头疼的基因突变，因为其在不同肿瘤中的突变频率很高，在胰腺癌、结直肠癌、多发性骨髓瘤及NSCLC中的突变率分别为97.7%，44.7%，22.8%及30.9%，而且还没有针对其突变的靶向药物。针对KRAS基因突变的抑制剂一直在研发中，但是一直也没有值得兴奋的讯息传出，直到安进公司 AMG 510 的出现。

KRAS^G12C  及 AMG 510 介绍

✦  KRAS^G12C 突变已被确定为肿瘤发生的致癌驱动因素；

✦  KRAS^G12C 突变占所有KRAS突变的12%，但它在肺癌中的比例却非常大；

✦ KRAS^G12C 突变在NSCLC中的发生率大约为 13%，在结直肠癌和阑尾癌中大约为 3%，在其他实体肿瘤中大约为 1-3%；

✦ 目前还没有针对 KRAS^G12C 突变的治疗药物被批准；

✦ AMG 510是一类新型的小分子，是一种 first-in-class 的研究性口服药，它通过将 KRAS^G12C 锁定在不活跃的GDP结合状态，从而特异性地、不可逆地抑制 KRAS^G12C 突变。

✦ AMG 510也获得了FDA授予的治疗 KRAS^G12C 突变阳性NSCLC和结直肠癌的孤儿药资格。

2019 WCLC

华盛顿大学圣路易斯分校的Ramaswamy Govindan 医学博士在2019年世界肺癌会议（WCLC）上口头报告了此次临床试验的所有数据：23名可评估NSCLC患者中，1名疾病进展（PD），11名部分缓解（PR），另有11名疾病稳定（SD），总体有效率达到48%，疾病控制率达到96％。在推荐的II期剂量（960mg）治疗的13名NSCLC患者中，7名PR，其他6名达到SD，总体有效率达到54%，疾病控制率达到100％。

研究人员共招募了76名患者，其中34名NSCLC。NSCLC队列包括在剂量递增阶段（180mg/360mg/720mg/960mg）期间治疗的19名患者和在扩张阶段（II期剂量为960mg）治疗的15名患者。34名NSCLC 队列中的4名患者中断治疗，中断治疗与 AMG 510 的治疗无关。在这34名患者中，23名患者的疗效可以被评估，这些患者中，1名（2%）患者疾病进展（PD），11名（48%）患者部分缓解（PR），11名（48%）患者疾病状态稳定（SD）,总体有效率达到 48%，疾病控制率达到 96％。在推荐的II期剂量（960mg）治疗的13名NSCLC患者中，7名PR（54%），其他6名达到SD（46%），总体有效率达到 54%，疾病控制率达到 100％。四分之三的患者在试验期间（任何级别）都有不良事件，12名（35.3％）患者有治疗相关不良事件（TRAEs），其中大多数是1或2级，没有发生≥4级，严重或致命的TRAEs，并且没有患者因TRAEs而停止研究。最常见的不良事件是腹泻（n = 4）和恶心（n = 2），3级毒性包括2名腹泻和1名贫血。

▼ 全文报告内容如下：

新型 KRAS ^G12C 抑制剂 AMG 510 在 I期 NSCLC患者中表现出的安全性、耐受性、药代及疗效。

总结：

✦ AMG 510是一种新型的、同类首创、不可逆的 KRAS^G12C 抑制剂；

✦ AMG 510被发现在检测的剂量水平上具有良好的安全性；未观察到限制剂量毒性（DLTs）；延长治疗期间未发现累积毒性；

✦ AMG 510在 KRAS^G12C 突变的晚期NSCLC中显示出早期有希望的抗肿瘤活性；

✦ 1期（联合）和2期单药治疗的登记正在进行中。

参考资料：

1. Fakih M, O'Neil B, Price TJ, et al. Phase 1 study evaluating the safety, tolerability, pharmacokinetics (PK), and efficacy of AMG 510, a novel small molecule KRASG12C inhibitor, in advanced solid tumors. J Clin Oncol. 2019;37 (suppl; abstr 3003).

2.Govindan R, Fakih M, Price T, et al. Phase 1 study of safety, tolerability, PK and efficacy of AMG 510, a novel KRASG12C inhibitor, evaluated in NSCLC. Presented at: IASLC 20th World Conference on Lung Cancer; September 7-10, 2019; Barcelona, Spain. Abstract OA02.02.

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