天天都在用！何为血管活性药物？到底如何用？

血管活性药物在抗休克治疗的地位

人体组织器官的血液灌注取决于三个重要因素:血容量、血管阻力和血压。

休克时由于上述三个因素的变化而造成组织灌注不足。

在休克的治疗中,用血管活性药物调整血管阻力占重要地位。

以往认为休克的血管扩张是造成血压降低的主要原因，所以在治疗时除补充血容量外，常常应用血管收缩药。

现在认识到毛细血管灌注不良乃是休克的主要原因，因而治疗休克就从改善微循环血流障碍这个根本问题着手。

根据休克的不同阶段，适当地使用血管收缩剂，或在补充血容量的基础上使用血管扩张剂。

从理论上说，如能使不同器官在同一时间内有区别地发生血管收缩或血管扩张作用，则最有利于改进休克状态下重要器官的供血不足，例如使结缔组织、皮肤、骨骼肌等小动脉收缩，而使心脏、肝脏、肾的小动脉扩张，从而改善这些器官的供血情况。

但至今尚无具有上述作用的理想药物。因此就需要根据休克的不同情况，选择作用不同的药物配伍应用。

在抗休克治疗中，肾上腺素类血管活性药物占有重要的地位。

主要作用于a受体的拟肾上腺素药(如,去甲肾上腺素等)可引起皮肤、黏膜血管和内脏血管的收缩，使外周阻力增加，血压上升；

主要作用于β受体的拟肾上腺素药(如,异丙肾上腺素等)可使心肌收缩力增强，心率加快，心排血量增加，从而亦使血压上升，同时对某些血管有扩张作用，可改善微循环；

a受体阻滞剂(如酚妥拉明等)则能解除血管痉挛，使微循环功能得到改善。

肾上腺素受体激动药的构效关系

肾上腺素受体激动药( adrenoceptor agonist) 是一类化学结构及药理作用和肾上腺素、去甲肾上腺素相似的药物,与肾上腺素受体结合并激动受体,产生肾上腺素样作用,又称拟肾上腺素药。

它们都是胺类,作用亦与兴奋交感神经的效应相似,故又称拟交感胺类。

肾上腺素受体激动药的基本化学结构是β-苯乙胺( B-phenylethylamine)。

当苯环a位或β位碳原子的氢及末端氨基被不同基团取代时,可人工合成多种肾上腺素受体激动药。

这些基团既影响药物对a、β受体的亲和力及激动受体的能力,也影响药物的体内过程(表10-1)。

1.苯环上化学基团的不同

肾上腺素、去甲肾上腺素、异丙肾上腺素和多巴胺等在苯环第3、4位碳上都有羟基,形成儿茶酚,故称儿茶酚胺类( catecholamines)。

它们在外周产生明显的a、β受体激动作用,易被COMT灭活,作用时间短,对中枢作用弱。

如果去掉一个羟基,其外周作用将减弱,而作用时间延长,口服生物利用度增加。

去掉两个羟基,则外周作用减弱,中枢作用加强,如麻黄碱。

2.烷胺侧链a碳原子上氢被取代

被甲基取代(间羟胺和麻黄碱)，则不易被MAO代谢,作用时间延长;易被摄取-1所摄入，在神经元内存在时间长,促进递质释放。

3.氨基氢原子被取代

药物对a、β受体选择性将发生变化。

去甲肾上腺素氨基末端的氢被甲基取代,则为肾上腺素,可增加对β,受体的活性;被异丙基取代,则为异丙肾上腺素,可进一步增加对β1、β2受体的作用,而对a受体的作用逐渐减弱。

去氧肾上腺素虽然氨基上的氢被甲基取代,但由于苯环上缺少4位碳羟基,仅保留其对a受体的作用,而对β受体无明显作用。取代基团从甲基到叔丁基,对a受体的作用逐渐减弱,对β受体的作用却逐渐加强。

4.光学异构体

碳链上的a碳和β碳如被其他基团取代,可形成光学异构体。

在a碳上形成的左旋体,外周作用较强,如左旋去甲肾上腺素比右旋体作用强10倍以上。

在a碳形成的右旋体,中枢兴奋作用较强,如右旋苯丙胺的中枢作用强于左旋苯丙胺。

肾上腺素受体激动药的分类及比较

按其对不同肾上腺素受体类型的选择性而分为三大类:

①a肾上腺素受体激动药( a- adrenoceptor agonists ,a受体激动药) ;

②a、β肾上腺素受体激动药( a, β-adrenoceptor agonists,a、β 受体激动药);

③β肾上腺素受体激动药( β-adrenoceptor agonists ,β受体激动药)。

按药物对血管的最后作用分类

按药物对血管的最后作用可以分为血管收缩药和血管扩张药两大类。

血管收缩药，习称升压药

以兴奋a受体为其主要作用,包括去甲肾上腺素、间羟胺、苯福林、甲氧明、美芬丁胺；

其中去甲肾上腺素、间羟胺、美芬丁胺还兼有轻微的β受体激动作用。

目前比较常用的是：间羟胺、苯福林和去甲肾上腺素,去甲肾上腺素作用强烈而短暂,间羟胺作用缓和而持久。

血管收缩药主要用于小动脉扩张的低阻抗休克，如神经源性休克、过敏性休克，

也以较小剂量用于心源性休克,

至于感染性休克和低血容量性休克则仅在来不及补足血容量时短期应用，以维持一定的动脉压，保证心脑血液灌注。

应用血管收缩药的临床指征：皮肤温暖、无发绀、尿量中等,或血管扩张药无效者。

用时以能维持血压而无末梢血管痉挛为宜，过量应用可能加重微循环障碍。

肾上腺素: Epinephrine

[剂型规格] 1mg/ml。

[用法]皮下、肌注或静脉注射，紧急情况下，气管内给药，其剂量通常为静脉用药的2~2.5倍，稀释至10ml后, 经气管插管或者气管切开管给药。

[适应证]

(1)过敏性休克:皮下注射或肌注0.01mg/kg,成人最高0.5mg，5~15 分钟可重复，严重时静脉给药。

(2)心肺复苏: 1mg静脉注射，3~5分钟重复。

(3) 感染性休克:选择静脉泵人，可与去甲肾上腺素(见后)联用。

(4)局部鼻黏膜和牙龈出血:将浸有1 : 20000~1 :1000溶液的纱布填塞出血处。

[禁忌证]室性心律失常禁用，甲亢及糖尿病患者，以及脑组织挫伤、分娩患者慎用。

[不良反应]

(1)全身反应:焦虑不安、面色苍白、出汗、四肢发冷、心悸、血压升高、尿潴留、支气管及肺水肿，短时的血乳酸或血糖升高等。

(2)局部反应:可导致组织坏死，注射时必须轮换部位，以免引起组织坏死。

(3)长期大量应用该品可致耐药性，停药数天后，耐药性消失。

[点评]过敏性休克的首选药物，也是唯一起效时间短的药物。

去甲肾上腺素: Norepinephrine

[剂型规格] 1mg/ml。

[用法]静脉注射或泵人，详见附表。

[适应证]作为循环容量补充的辅助治疗，感染性休克首选，可用于复苏后的血压维持。

[禁忌证]药物过敏，严重循环容量不足( 相对)，血栓形成(相对)。

[不良反应]

(1) 全身反应:焦虑不安、面色苍白、出汗、四肢发冷、血压升高，可能导致心律失常，可影响重要早期灌注。

(2) 局部反应:可导致组织坏死，避免外漏。

[点评]感染性休克的首选药物。

异丙肾上腺素: Isoproterenol

[剂型规格] 1mg/ 2ml。

[用法]皮下注射、肌内注射、静脉注射或泵入，详见表格。

[适应证]

(1) 心律失常:包括传导阻滞，阿斯( Adams Stokes )发作，心搏骤停时。

(2) 支气管痉挛: 0.01~0.02mg静脉注射，必要时。

[禁忌证]药物过敏，洋地黄中毒，实性心律失常，心绞痛。

[不良反应]心率增快，高血压，心律失常，心绞痛或心梗加重，晕厥，头痛，震颤。

[点评] CPR指南( ACLS, advanced cardiovascular life support)中，缓慢心率的首选药物。

血管扩张药

包括多巴胺受体活性药β受体激动药和a受体拮抗药。

多巴胺受体活性药主要是多巴胺和多巴酚丁胺。

多巴胺：Dopamine

在小、中剂量时以其收缩皮肤黏膜血管而选择性扩张脑、肾、冠状血管为其优点,兼有心脏β受体激动作用,大剂量时则显示a受体激动作用。

[分类]儿茶酚胺类,不同剂量下激活不同的受体。

[剂型规格] 20mg/ml。

[用法]静脉泵人或静推。

[适应证]目前对感染性休克患者多巴胺仅用合并心率缓慢或发生快速心律失常风险低的患者中;其他情况下，可用于合并心率减慢的低血压患者。

小剂量[ ≤2~3μg/(kg●min) ]:激活内脏血管的多巴胺受体，可增加内脏血流，另可增加尿钠排泄，但无试验支持其肾脏保护作用，基本不用。

中等剂量[2/3~ 10μg/(kg●min) ]: 激动β受体，可增加心脏收缩力和心率，同时提高血压。

大剂量[≥10μg/(kg●min)]:激动a受体，收缩血管。

[禁忌证]快速心律失常，高血压，嗜铬细胞瘤。

[不良反应]

(1) 快速心律失常，最常见的是窦性心动过速。

(2)外漏导致坏死，经中心静脉给药，外渗时可予局部酚妥拉明注射。

(3) 过敏反应，眼内压升高及胃排空减慢等。

(4) 碱性液体可使之失活，注意配伍禁忌。

[点评]应用时需注意此时尿量可能不反映全身灌注情况。

多巴酚丁胺：Dobutamine

则以心脏正性肌力作用为主,宜用于心源性休克。β受体激动药主要指异丙肾上腺素，扩张血管、激动心脏β受体,但使心率加速。

[剂型规格] 20mg/ml。

[用法]静脉泵入。

[适应证]对感染性休克患者，主要用于明确心肌收缩力下降(前负荷升高而心输出量下降);虽达到理想容量和平均动脉压情况，但低灌表现持续存在。

其他情况下，可用于心衰患者，但通常不单独用于心源性休克患者。

[禁忌证]肥厚梗阻心肌病，恶性心律失常。

[不良反应]

(1) 快速心律失常，但也可能出现慢性心律失常，如室性逸搏。

(2)低血压，与激活外周β2受体有关。

(3)碱性液体可使之失活，注意配伍禁忌。

[点评]降低血压的作用使其应用受到限制。

[注意]

(1)如出现收缩压增高10~20mmHg以上或心率加快10次/min以上，应认为过量,宜减量或暂停给药。

(2)剂量超过20μg/(kg●min),可是心率增加10%，超过40μg/(kg●min)可能会导致中毒。

(3)连用3日后可因β受体下调而逐渐失效。

肾上腺素：

同时具有激动a受体和β受体的作用,因此除了休克的治疗外,目前广泛应用于心肺复苏，但其疗效证据一直有争议。

a受体拮抗药：

包括酚妥拉明、酚苄明和安拉唑林。由于本类药物目前主要用于高血压领域,故不再列人血管活性药介绍。

作用比较

除上述各种血管扩张药外,阿托品及莨菪碱类也用于治疗感染性休克,主要作用为解除小血管痉挛。

一表总结

参考文献：

1.临床用药须知.化学药和生物制品卷.2015版

2.杨宝峰，陈建国主编.药理学.第9版

3.王玉琨，罗晓星主编. 军事药物学[M]. 2013

4.韩潇主编. 协和临床用药速查手册[M]. 2015

5.苑振亭. 临床用药指南与评价[M]. 2016

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