患者因高血压和慢性淋巴细胞白血病( chronic lymphocytic leukemia，CLL)，在第一周期使用chlorambucil（苯丁酸氮芥）和obinutuzumab(抗CD20单克隆抗体)后，出现语言障碍。一年前被诊断为CLL，无感染表现，由于疲劳和进行性贫血(血红蛋白8.9 g/dL)而开始治疗。
诊断时，基线中性粒细胞为2.7×10^9/L，淋巴细胞为16.3×10^9/L，单核细胞为0.3×10^9/L，IgG为805mg/dL。曾在建筑行业工作,但退休多年，一直很活跃在花园里,直到化疗开始。3个明显的左颞叶和顶叶脓肿，并伴有明显的水肿(图)。脑MRI ：T2加权序列显示脑脓肿及水肿。首次图示。激素治疗：开始服用高剂量地塞米松4mg，每日4次。
血培养、血清隐球菌Ag、曲霉菌抗原检测 (半乳糖甘露聚糖，酶免疫分析法EIA)和β-d-葡聚糖(βDg)：均为阴性。其中一个脓肿的立体定位活检没有包括坏死的核心,无法诊断！患者出院后服用地塞米松4mg，bid，头孢曲松，米诺环素和利奈唑胺,随后因血小板减少而停用。
自发病3周后
复查示脑脓肿(图)、肺结节合并中央空洞(图)减小。
然而，自发病6周后，逐渐减量并停用地塞米松后,出现了语言障碍和影像上脑水肿。重新开始服用地塞米松4mg，bid，并有一个缓慢减量的计划。
发病后的两个月，die!
两周后（大约发病后的两个月），因多器官(呼吸、肾脏和心脏)衰竭而被送入重症监护病房。颅脑MRI：脑脓肿明显减小，但有很多新的梗塞（图）。复查βDg阴性，但半乳糖甘露聚糖为>9.3(EIA检测)。患者的家人只采取了安抚措施，并善意地同意进行尸检。
1.双肺急性侵袭性霉菌感染（invasive mold infections，IMI）。
3.颈部、纵隔淋巴结、甲状腺和左肾(图)侵袭性霉菌感染。
4.左侧颞叶和顶叶脑脓肿，血管和脑实质内可见真菌，符合毛霉菌目(图)在血管(b，H&E染色)和脑实质(c，GMS染色)中有丰富的无菌、广角菌丝。脑GMS/FITE染色发现丝状菌，符合诺卡氏菌属(图)尸检:脑诺卡菌病，GMS (a)和FITE (b)染色。
病例回顾
本文报告—例有慢性淋巴细胞白血病(CLL)史和潜在霉菌暴露史老年宿主的致命性曲霉菌病和毛霉病。值得注意的是，除了大剂量皮质类固醇外，患者无其他典型的IMI危险因素，而根据目前和以前的报道，皮质类固醇可能是侵袭性霉菌感染（invasive mold infection，IMI）的一个重要危险因素。
这迫切需要研究“免疫抑制的净状态（net state of immunosuppression）”，环境暴露作为IMI综合管理系统的危险因素，以及非侵入性真菌诊断。混合侵袭性霉菌感染(Mixed invasive mold infections,MIMIs)很少被诊断,不仅因为假定的低发生率，而且缺乏具有足够敏感性的无创诊断方法。由于缺乏具有足够灵敏度的非侵入性诊断方法，MIMIs很少被诊断出来;因此，它们的发病率可能被低估了。关于MIMIs的数据非常少，仅限于一些病例报告和血液系统恶性肿瘤患者的回顾性研究。该病例报告支持这个假说，即大剂量皮质类固醇给药是IMIs综合管理系统的一个危险因素。
同样，我们以前报告过一例高剂量皮质激素治疗后，在医院发现致命的毛霉菌病，其中曲霉半乳甘露聚糖呈阳性；然而，该患者也有严重且可能持续的中性粒细胞减少。
在一些大的肺MIMIs回顾性病例中，即使在缺乏中性粒细胞减少等经典危险因素的情况下，MIMIs通常被诊断为淋巴样恶性肿瘤患者，类似于我们的患者。此外，皮质类固醇的使用是MIMIs重要的危险因素。
值得注意的是，在接受obinutuzumab和chlorambucil一线CLL治疗的患者的大型临床试验中，没有报告侵袭性真菌感染，3/4级感染的总体风险(11%)与单独使用chlorambucil没有显著差异。
CLL患者被认为免疫功能低下，尽管机会性感染通常多在淋巴消耗性化疗和低丙种球蛋白血症中观察到。
其免疫抑制作用通过转录上调或抑制特定基因发挥，主要是核因子κB (NFκB)通路。在糖皮质激素治疗后，巨噬细胞和中性粒细胞——抵御霉菌入侵的“前线（front lines of defence）”——都出现了缺陷。更具体地说，有吞噬功能受损、氧化杀伤、一氧化氮形成受损、趋化功能受损，以及促炎细胞因子(白细胞介素-1、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-a)产生受到抑制。侵袭性真菌感染的诊断通常需要侵入性组织取样，这可能会增加已经免疫功能低下的宿主的发病率。
非侵入性“真菌”标志物，如半乳甘露聚糖和 beta-D-葡聚糖，但对IMI缺乏理想的敏感性，不能检测毛霉。这些霉菌通常具有抗药性。因此，在缺乏特异性诊断的情况下以帮助实施针对性治疗。这种感染可以通过经验性抗真菌治疗取得进展。外周血的二代基因测序（cell-free DNA next-generation sequencing ，cfDNA NGS)可以帮助临床医生超越这些预警。鉴于它能在分子水平上识别曲霉和非曲霉霉菌，它可以结合放射学和临床资料来指导最佳的抗真菌治疗。
然而，cfDNA NGS的实际诊断性能尚不清楚，假阴性结果在小病例系列中并不少见。
在我们的案例中，最初的cfDNA NGS没有识别出导致致命感染的两种霉菌，这可能说明总体敏感性较低，或者可能需要重复，甚至是一系列的测试。在我们的案例研究中，强调的(M)IMIs综合管理系统的另一个有待研究的潜在危险因素，是高霉菌的环境暴露。我们的患者最初没有典型的综合管理系统的危险因素，但曾经在建筑工作，并在他的花园非常活跃。高剂量糖皮质激素可能会加速真菌的生长和扩散。
同样，我们以前在本机构报告的弥散性毛霉病病例也与职业性(管道内)吸入孢子和高剂量皮质类固醇后的传播有关，但也与显著的中性粒细胞减少有关。
我们的案例研究的主要局限性是，我们不知道利毛霉菌和曲霉菌是否是早期重要的罪魁祸首病原体，或者是老年人（免疫调节宿主）服用皮质类固醇导致的继发性感染。
cfDNA NGS仅显示脓肿诺卡氏菌的强信号，诺卡氏菌病经尸检证实。我们的病人可能同时患有脑诺卡菌病和毛霉病。后者可能由于血脑屏障没有被cfDNANGS早期检测到。随后，给予高剂量糖皮质激素可能进一步加剧存在的曲霉菌感染并传播，以及严重的肺曲霉菌病的进展。
综上所述，有一个迫切和未满足的需要，精心设计研究：1.“免疫抑制净状态”和环境暴露作为(M)IMIs综合管理系统的危险因素；2.非侵入性真菌诊断，包括cfDNA NGS系列检测和新分析方法的开发；3.在除移植或中性粒细胞减少症外的潜在易感宿主中，抗衰老预防的有效性、安全性和成本效益。这种临床转化研究可能有助于降低(M)IMIs综合管理系统的发病率和死亡率。