丙泊酚输注综合征的临床研究现状
引用：张正雄.丙泊酚输注综合征的临床研究现状[J].临床医药实践,2017,26(10):768-771.
丙泊酚输注综合征 (PRIS) 发病率较低, 但临床危险性较高, 目前已揭示其危险因素, 如剂量过大、持续输注时间长、糖类的消耗、危重合并症以及与儿茶酚胺或糖皮质激素的合用等。PRIS的病理生理学表现包括损伤线粒体中脂肪酸β氧化、破坏电子传递链、阻断β受体和心肌Ca2+通道。它通常表现为一种难以解释的高阴离子间隙代谢性酸中毒、横纹肌溶解、高钾血症、急性肾损伤、肝酶升高及心功能障碍。1 PRIS的发现
丙泊酚广泛用于全身麻醉、有创性检查及ICU镇静等, 静脉输注丙泊酚有诸多优点:起效快、半衰期短、可控性强, 具有镇静、抗焦虑、抗惊厥作用, 还具有抗炎、抗氧化及神经保护 (如降低颅内压) 的优点。常见不良反应包括降低心率和血压。首例丙泊酚相关死亡病例1990年于丹麦发生, 据报道, 一名3岁儿童表现为高阴离子间隙代谢性酸中毒 (HAGMA) 、低血压及多器官衰竭。Bray在儿科期刊上回顾性分析了18例临床病例后首次提出丙泊酚输注综合征, 其临床表现描述为心动过缓、心功能障碍、HAGMA、横纹肌溶解、肝肿大及高脂血症。2 PRIS的发病机制
首先, 熟悉能量代谢知识是研究PRIS病理生理机制的基础。在应激条件下, 游离脂肪酸 (FFA) 取代糖类成为体内众多组织的主要能量物质。这种转变依赖于机体应激条件下肾上腺素和皮质醇等激素的作用, 它们活化了激素敏感性脂肪酶, 随后甘油三酯在脂肪酶的催化下降解为甘油和FFA。这些代谢过程在肝脏中发生, 甘油可用作葡萄糖合成的原料, 而FFA则参与了线粒体中的β氧化。这种转变的重要意义是为中枢神经系统和红细胞提供更多的葡萄糖。FFA的β氧化产生一些中间产物, 它们参与三羧酸循环, 为电子传递链提供电子, 参与酮体的合成, 也可作为能量物质而被利用。研究发现:脂肪乳剂和丙泊酚自身都可导致高甘油三脂血症, 这也是PRIS的常见特征。但PRIS的发病是个复杂的过程, 当前对其机制的认识包括基于危重合并症 (如败血症、休克、颅脑外伤等) 而产生的丙泊酚介导的生化反应与合用其他药物造成的复杂相互作用。丙泊酚可抑制肉碱棕榈酰转移酶-1, 这种酶可将脂酰基团转移至肉碱, 合成脂酰肉碱。随后脂酰肉碱可被转移至线粒体内, 其代谢产物参与三羧酸循环、酮体合成以及电子传递。对PRIS病例的研究发现, 这些患者存在脂酰肉碱蓄积。由于丙泊酚介导的脂肪酸β氧化受损, FFA积聚于各器官中 (如肝脏) 。因此, PRIS患者FFA水平升高, FFA也被证明会加剧心功能障碍。此外, 丙泊酚可直接损伤线粒体电子传递链。动物实验表明, 丙泊酚可将氧化磷酸化作用解耦联, 使细胞色素c及细胞色素a/a3失活, 抑制电子传递链复合体Ⅱ和Ⅲ及辅酶Q的活性。临床数据证实了细胞色素c氧化酶和电子传递链复合体Ⅳ活性的下降。其他可能致病因素包括糖类储量的减少, 过度应激和/或儿茶酚胺类、糖皮质激素的注射。动物模型显示丙泊酚抑制β受体, 这也说明为何使用丙泊酚的患者需要较大剂量的外源性儿茶酚胺。高水平儿茶酚胺促进丙泊酚的代谢和清除, 使丙泊酚临床用量增大, 形成恶性循环。糖皮质激素的应用使骨骼肌和心肌中蛋白质降解加速, 可能导致细胞坏死;且糖皮质激素和儿茶酚胺是应激激素, 会增强脂质分解。此外, 丙泊酚可阻滞心肌Ca2+通道, 导致心功能下降, 加重心肌炎症反应。因此, PRIS患者在能量需求大 (合并休克等重症) 的情况下能量储备却不足, 可能导致骨骼肌和心肌的溶解。肌细胞坏死导致肌酸激酶 (CK) 、肌红蛋白、K+及乳酸水平升高。横纹肌溶解是急性肾损伤的严重危险因素, 一旦发生将加剧代谢性酸中毒。因此, 丙泊酚损伤心肌的同时, 代谢性酸中毒又构成导致心律失常的内环境。另一方面, 心功能障碍引起的心源性休克也可使肾功能恶化, 加重代谢性酸中毒。3 PRIS的流行病学
大多数PRIS的临床数据资料来源于个案报道和病例的回顾性研究。Hwang等统计报道:以5 mg·kg-1·h-1的速度输注丙泊酚时PRIS的发病率约为17%, 而速度超过6 mg·kg-1·h-1时发病率高达31%。合并休克等其他危险因素者发病率甚至更高。一项多中心前瞻性研究纳入11个医学中心, 连续输注丙泊酚超过24 h的患者都针对PRIS的发病进行监测, 并制定PRIS的标准如下。代谢性酸中毒、心功能障碍再加下列任意一项:高甘油三脂血症、横纹肌溶解、丙泊酚输注后发生的肾损伤。结果1 017例患者中11例发病, 占1.1%。PRIS发病者平均输注丙泊酚3 d, 18%的PRIS患者 (2例) 输注速度>83μg·kg-1·min-1, 均死亡。此外, 需要进一步的前瞻性研究去评价年龄、性别等客观因素对PRIS的发病率、自然病程和临床处理等是否有影响。4 PRIS的危险因素及其预防
首先, PRIS的发病离不开当前或近期的丙泊酚输注。Cremer等发现, 丙泊酚大剂量使用后显著增加PRIS发病率。因此, 基于大量的病例报告数据, 不推荐注射丙泊酚超过48 h, 也不允许输注速度超过4 mg·kg-1·h-1或67μg·kg-1·min-1。其他潜在危险因素包括一些危重症 (败血症、颅脑损伤、癫痫持续状态等) , 血管收缩药和糖皮质激素的使用, 糖类消耗 (肝病、饥饿或营养不良) , 肉碱缺乏, 亚临床的线粒体疾病等。目前尚不清楚这些因素是在PRIS发病中发挥直接作用, 还是仅作为危险标志。如果患者存在上述危险因素, 临床医生必须高度警惕PRIS的发生, 严格遵守输注时间和剂量限制。Schroeppel等发现, 输注丙泊酚的高危患者每日检测肌酸激酶 (CK) 水平可能更容易发现PRIS。他们将CK<5 000 U/L的界限定义为PRIS发病的低风险值, 该研究表明, 在低风险群体中PRIS的发生率仅为0.19%。新的研究有待于将此方法科学重复, 并寻找可用于早期检测PRIS的其他标志物。提供充足的糖类 (6~8 mg·kg-1·h-1) 可降低PRIS的风险。使用丙泊酚中/长链脂肪乳可降低高脂血症发生率, 减轻肝脏负担, 对预防PRIS有利。我国学者在动物研究中发现, 补充辅酶Q10可改善呼吸链功能, 减少PRIS发生风险, 但尚未应用于临床。目前尚不清楚慎用儿茶酚胺及糖皮质激素能否降低PRIS的发病风险, 然而只要病情允许, 建议慎用。5 PRIS的临床表现和诊断
受PRIS病理生理机制的影响, 心血管、骨骼肌、肝、肾和代谢系统常受累。心血管系统表现包括心电图QRS波幅增宽、Brugada综合征样波形、室速、心源性休克及心脏停搏。骨骼肌表现为肌病与明显的横纹肌溶解, 易并发高血钾和急性肾损伤。对代谢的影响包括乳酸升高引起的HAGMA, 休克、组织缺血和某些药物 (肾上腺素、β2受体激动剂等) 均可导致乳酸升高。代谢性酸中毒促进细胞跨膜转运, 可能进一步恶化高血钾。应谨慎地强调, PRIS缺乏特异性症状体征和临床标志, 且与其他导致危重疾病的因素有极大重叠 (各类休克及其他原因导致的肾病等) , 因此在处理PRIS的可疑病例时应特别注意。另一方面, 在患者接受大剂量、长时间丙泊酚输注时, 如果提示有上述临床特征, 可认为PRIS已发生。临床医生可考虑通过CK的测定来筛查PRIS患者, 其诊断价值已得到证实。6 PRIS确诊后的治疗
临床医生应该对PRIS高度存疑, 特别是新出现的和其他原因无法解释的HAGMA等临床表现, 应该更多考虑PRIS。当前所知的PRIS处理原则都是基于个案报道和病例分析, 目前没有特异的解救药或治疗方法, 临床上以对症处理为主。文献中代谢性酸中毒的处理包括应用碳酸氢钠和血液透析。然而, 应用碳酸氢钠处理乳酸酸中毒尚有争议, 并不被普遍接受。如果代谢性酸中毒伴血钾过高和横纹肌溶解的迹象, 血液透析绝对适用, 同时应有效扩容 (颅脑损伤者慎重补液) 。高血钾补液同时考虑钙剂、胰岛素 (可加葡萄糖) 、β2受体激动剂、碳酸氢钠、降钾树脂的应用。血钾过高对心功能危害极大, ECG出现Brugada综合征样波形时可能增加室速的风险, 需积极处理。心源性休克的处理应有升压药和强心药的支持, 如去甲肾上腺素和多巴酚丁胺。丙泊酚可阻断心肌Ca2+通道和β受体, 从而使拟肾上腺素类药物失效。但磷酸二酯酶抑制剂 (米力农等) 、胰岛素和钙剂可解除丙泊酚对这些受体的影响。值得注意的是, 糖类的补充可降低PRIS的发生风险。总之, PRIS最好的管理在于预防, 高血钾、急性肾功能衰竭、心功能衰竭和恶性心律失常等并发症应积极对症治疗。7 总结
PRIS发病率低但病死率极高, 作为临床医生, 需掌握其致病危险因素、临床表现与诊断标准、预防措施与处理原则。PRIS的预防重于治疗, 临床工作中必须严格遵守丙泊酚输注时间与剂量的规范, 对于需长时间镇静的患者应考虑使用其他镇静药物。
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