成人难治性脓毒性休克治疗

摘要：

难治性脓毒性休克(refractory septic shock)是感染引起的严重疾病，常表现为顽固性休克、持续高乳酸血症，病死率高，是重症监护病房(ICU)治疗的重点及难点，虽然治疗手段不断更新，但仍面临争议。本综述从脓毒性休克治疗策略的新认识、平均动脉压(MAP)的设定、治疗药物及治疗手段的进展等方面进行论述，旨在为临床优化成人难治性脓毒性休克治疗提供帮助。

关键词：

成人;难治性脓毒性休克;治疗;进展;

脓毒性休克是指脓毒症经过充足的液体复苏仍然存在低血压，须依靠血管活性药物才能维持平均动脉压(MAP)≥60 mm Hg，其中部分患者持续存在严重低血压及终末器官功能障碍，所需去甲肾上腺素(NE)用量>0.5μg/(kg·min)，常将此定义为难治性脓毒性休克，其病死率高达60%。临床上迫切需要新的替代治疗策略或药物来改善这部分危重患者的预后。本文就近几年来关于成人难治性脓毒性休克诊治最新进展做一综述，以供重症临床医学工作者参考。

1 脓毒性休克治疗策略的新认识

脓毒性休克指南虽然不断更新，但其内容都主要包括早期病原微生物及血乳酸监测、早期抗菌药物使用、积极液体复苏等关键环节。具体到临床实施，通常采用升阶梯治疗策略，即先进行液体复苏、早期使用抗菌药物，当补液充分后患者仍存在低血压，才考虑使用血管活性药物或行血流动力学监测，当升压药物效果不佳，才会采取激素或其他辅助治疗，整个治疗过程需要至少12 h完成，在此期间，患者可能会反复遭遇低血压休克或液体超负荷等问题，由此导致一系列不良预后。因此，在1 h集束化治疗方案中，拯救脓毒症运动(SSC)专家建议，当液体供应不足以达到血流动力学复苏目标时，也应在液体复苏的第一个小时内应用血管升压剂，此观点得到来自欧洲重症监护医学会(ESICM) 34名专家的认同。Marik等据此提出，抗菌药物、液体治疗、血管活性药物同时启动，必要时联合多种升压药物稳定血压，当患者病情稳定后，再逐步减停升压药物，即采取降阶梯治疗策略，该策略能更快稳定病情，更好保留器官功能，并降低病死率。早期使用NE可起到快速纠正低血压，预防后续重度低血压的产生，增加心脏前负荷，提升心输出量，改善严重低血压患者微循环，防止有害液体超载等作用。既往临床医师通常在完成液体复苏或检查为非容量反应性后才开始使用血管升压药物，上述策略无疑为人们提供了针对脓毒性休克的崭新视角。

2 成人难治性脓毒性休克平均动脉压(MAP)的设定

MAP与器官血流之间存在密切关联，通常被认为是最重要的器官灌注压力。既往常设定MAP>65 mm Hg为复苏目标，认为使用更大剂量的NE维持更高的MAP有害。但越来越多证据持相反结论，一项大型多中心随机对照试验(RCT)比较了脓毒性休克患者(n=776)两个MAP目标范围(65～70 mm Hg和80～85 mm Hg)，结果显示，28 d病死率、严重不良事件发生率均没有明显差异，进一步分析表明，MAP目标值80～85 mm Hg组使用机械通气的镇静患者更易被唤醒。另有研究表明，增加NE剂量使MAP达到85 mm Hg，在改善脓毒性休克患者皮肤微循环方面优于65 mm Hg。建议对MAP目标进行个性化设置，在慢性高血压及中心静脉压(CVP)或颅内压(IAP)升高的患者中，更高的MAP是合理的。

3 成人难治性脓毒性休克治疗药物的进展

3.1 NE

NE仍然是目前最常用的升压药，并被SSC专家推荐为一线药物。作为一种强大的α-肾上腺素能受体激动剂，NE主要通过其血管收缩特性增加血压，对心率的影响很小。近年来，对于难治性脓毒性休克患者NE使用时间及剂量问题有许多新认识。首先，许多证据支持早期使用NE，可改善患者预后，而并无明显副作用，但对于是否应在开始输液同时输注NE或是稍迟输注仍存在争议。临床上识别急需NE治疗患者的一种简便方法为查看舒张压(DAP)，因为DAP降低可反映血管张力降低，尤其是在心动过速的情况下，这类患者需要紧急启动NE治疗。其次，为达到设定的MAP目标而使用NE的最大剂量仍存在争议，通常认为高剂量的NE可以抑制免疫、加重细菌感染、抑制心肌、加重氧化应激等。因此，当NE>1μg/(kg·min)时，常建议加用第二种血管活性药物，但Fiorese等持有不同观点，认为比较NE用量，迅速提升患者MAP至设定目标可能更为关键。

3.2 血管加压素

血管加压素作为成人难治性脓毒性休克患者的二线治疗或NE基础上的辅助用药受到越来越多关注。在NE中加入血管加压素可有助于更快地达到MAP目标，因此，SSC建议在NE中加入加压素，目的是提高MAP至靶点或降低NE剂量。一项包括1453例脓毒性休克患者在内的4项RCT数据荟萃分析显示，与单独使用NE相比，NE中加入血管加压素后，心房颤动的发作次数、肾脏替代疗法的需求减少，患者病死率改善，但肢端缺血次数增加。特利加压素是高选择性血管加压素V1a受体激动剂，Liu等对617例成人脓毒性休克患者的多中心RCT研究显示，特利加压素与NE对患者病死率无差异，单独使用特利加压素组患者不良反应增多，但在NE基础上加用特利加压素可明显减少NE用量，改善肾功能。由于特利加压素与儿茶酚胺升压机制不同，因此可作为难治性脓毒性休克患者的有益尝试。

3.3 血管紧张素Ⅱ(Ang-Ⅱ)

Ang-Ⅱ是一种非肾上腺素能血管收缩剂，是肾素-血管紧张素-醛固酮系统的产物。最近的一项RCT(ATHOS-3试验)表明，对大剂量常规升压药无反应的分布性休克患者，Ang-Ⅱ可有效提高血压，升压作用与NE有协同作用，但并不改善生存率。

3.4 氢化可的松、维生素C (Vit C)及维生素B1(Vit B1)

3.4.1 氢化可的松

在脓毒性休克中使用小剂量皮质类固醇作为辅助治疗已争议数十年。2015年发表于JAMA的一项RCT研究表明，低剂量皮质类固醇用于未选择的脓毒性休克患者时并不能降低病死率。但一项发表于新英格兰杂志的研究发现，接受氢化可的松和氟可的松治疗的难治性脓毒性休克患者存在生存获益。由于难治性脓毒性休克患者常存在相对肾上腺功能不全，因此，指南推荐在充分液体复苏及血管活性药物治疗后血流动力学仍不稳定的情况下，可使用氢化可的松200～300mg/d。

3.4.2 Vit C

Vit C是人体无法合成的必需水溶性物质，具有强大的抗氧化性能。作为内源性儿茶酚胺和血管加压素生物合成中重要的酶辅因子，可通过改善巨噬细胞和T细胞免疫力来增强宿主防御功能。难治性脓毒性休克患者常存在Vit C缺乏，但静脉输注Vit C能否改善此类患者预后仍无定论。一项多中心RCT表明，与安慰剂比较，96 h的Vit C输注并没有明显改善器官功能障碍评分，也没有改善炎症和血管损伤。虽然脓毒性休克患者补充Vit C存在合理性，但尚需进一步实验证实其有效性。

3.4.3 VitB1

VitB1是一种水溶性维生素，在碳水化合物的代谢和能量产生中起重要作用。脓毒性休克患者常存在Vit B1的相对或绝对不足，但临床上测定Vit B1水平十分困难，而这种缺乏症可能表现为无法解释的乳酸性酸中毒，一项多中心RCT表明，静脉使用Vit B1可降低Vit B1缺乏症、脓毒性休克患者的乳酸水平和病死率。Moskowitz等证实，静脉内补充Vit B1可减少脓毒性休克患者肾脏替代疗法的需求并改善肾功能。

3.4.4 氢化可的松、Vit C、Vit B1联合使用

一项回顾性队列研究表明，静脉输注氢化可的松、Vit C和Vit B1联合治疗可明显减少成人难治性脓毒性休克患者的器官衰竭程度，减少血管加压药使用时间，降低病死率。

3.5 免疫球蛋白(IVIG)

脓毒性休克患者并不常规使用IVIG。有文献表明，IVIG在脓毒性休克中的疗效可能取决于IVIG制剂(Ig M含量)、给药时间、剂量以及患者的炎症/免疫调节特征等。临床上对于疑似产毒素型致病菌感染导致的难治性脓毒性休克患者，可经验性试用IVIG。

3.6 左西孟旦

左西孟旦是一种钙增敏剂，可改善心肌收缩且不增加心肌氧耗。难治性脓毒性休克患者常存在心肌受损、心输出量低下。理论上，左西孟旦可适用于伴有心功能障碍的难治性脓毒性休克患者，尽管有试验发现，左西孟旦对脓毒症患者无益处，但很难将此结论用于难治性脓毒性休克亚组，该组患者病死率远低于预期水平，左西孟旦在难治性脓毒性休克治疗方面仍是重要的治疗药物。

4 成人难治性脓毒性休克治疗手段进展

4.1 高通量血液滤过

尽管与标准剂量比较，大剂量血液滤过并不改善患者生存率，但在难治性脓毒性休克中，大于40 m L/(kg·h)剂量的早期血液滤过可以快速控制温度并纠正代谢性酸中毒，有助于减少血管加压药物的需求并改善心输出量，且高通量血液滤过并不会增加不良反应，但必须考虑适当补充抗菌药物及维生素/微量元素。

4.2 体外细胞因子清除

细胞因子水平与脓毒性休克患者的严重程度和病死率相关，在脓毒性休克中使用血液净化来清除炎症介质和细菌毒素可以减轻过度的全身炎症反应，稳定血流动力学。德国一项对20例成人难治性脓毒性休克患者使用Cyto Sorb吸附剂治疗显示，13例(65%)患者实现逆转。在标准治疗无反应的严重脓毒性休克中，细胞因子吸附疗法可作为有益的尝试。

4.3 多黏菌素B血液灌流(PMX-HP)

由于革兰阴性细菌(G-)脂多糖(LS)，即所谓的内毒素常导致难治性脓毒性休克，因此，怀疑G-杆菌所致脓毒性休克患者可考虑内毒素纯化治疗。其中PMX-HP(即将多黏菌素B与聚苯乙烯纤维药筒结合)是当前研究热点。最近一项系统评价表明，使用PMX-HP治疗轻度脓毒症患者可以降低病死率，并且安全有效。有研究表明，尽管PMX-HP不能降低脓毒性休克患者的住院病死率，但它可使高龄和疾病严重程度较高的人群受益。

4.4 静脉-动脉体外膜肺氧合(V-A ECMO)

尽管体外膜肺氧合(ECMO)的使用迅速增长，但其在成年患者中获益的证据仍然微弱，成人难治性脓毒性休克患者使用ECMO仍存在争议。最新一项发表于Lancet的回顾性、多中心、国际队列研究证实，与对照组比较，82例接受V-A ECMO治疗的成人难治性脓毒性休克合并严重心肌功能障碍患者，90 d存活率明显改善。尽管该实验进行了仔细的倾向加权分析，但却不能排除未测量的混杂因素。但V-A ECMO提供的生命支持仍可作为难治性脓毒性休克患者最后的尝试。

综上所述，成人难治性脓毒性休克的管理仍然极具挑战。我们在此描述的许多干预措施均已证明其生物学中的合理性，但有些仍缺乏确凿的证据，未来需进一步进行临床实验加以佐证。

引用：于永波,李兴华,王勇强.成人难治性脓毒性休克治疗进展[J].中国急救医学,2021,41(08):725-728.

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